Ukr.Biochem.J. 2015; Том 87, № 3, травень-червень, c. 63-74

doi: http://dx.doi.org/10.15407/ubj87.03.063

Інгібітор транскрипційного фактора NF-κB, DHMEQ, посилює дію паклітакселу на клітини анапластичної карциноми щитоподібної залози in vitro і in vivo

29.07.2015   Без категорії   No comments

В. В. Пушкарьов1, Д. В. Старенький2, В. М.  Пушкарьов1, О. І. Ковзун1, М. Д. Тронько1

1ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України», Київ;
e-mail: pushkarev.vm@gmail.com;
2Department of Biochemistry, Medical College of Wisconsin, USA;
e-mail: dstarenki@mcw.edu

Вивчали дію протипухлинного препарату паклітакселу (Ptx) на біохімічні механізми, що регулюють апоптоз у клітинах анапластичної карциноми щитоподібної залози (ЩЗ). Показано, що поряд з апоптичними процесами, Ptx індукує сигнальні каскади, які забезпечують виживання клітин. Активація паклітакселем ядерного фактора каппа В (NF-κВ) призводить до посилення експресії низки антиапоптичних протеїнів, таких як survivin, cІAP та XIAP. Новий інгібітор NF-κВ, дегідроксиметил­епоксиквіноміцин (DHMEQ), посилює цитотоксичний ефект Ptx щодо клітин анапластичної карциноми ЩЗ. У клітинах, проінкубованих з обома препаратами, спостерігали посилення активації каспази-3 та -9, розщеплення полі-(АDP-рибозо)-полімерази (PARP) та зменшення кількості протеїнів-супресорів апоптозу. За підвищених концентрацій Ptx та DHMEQ спостерігали втрату мітохондріями трансмембранного потенціалу (ΔΨm). Пригнічення NF-κВ посилює також ефект паклітакселу щодо пухлин, які утворюються шляхом ксенотрансплантації мишам клітин лінії FRO. У тварин, яким вводили одночасно паклітаксел та інгібітор NF-κВ, спостерігали зменшення об’єму пухлин, що вірогідно відрізнялося від ефектів кожної зі сполук введених окремо.  Таким чином, комбіноване застосування паклітакселу та інгібітора NF-κВ пригнічує біохімічні процеси, що зумовлюють стійкість клітин анапластичної карциноми ЩЗ до дії паклітакселу.

Ключові слова: , , , ,

Посилання:

  1. Kingston DG. The shape of things to come: structural and synthetic studies of taxol and related compounds. Phytochemistry. 2007 Jul;68(14):1844-54. Review. PubMed, PubMedCentral
  2. Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2004 Apr;4(4):253-65. Review. PubMed, CrossRef
  3. Pushkarev VM, Starenki DV, Saenko VA, Namba H, Kurebayashi J, Tronko MD, Yamashita S. Molecular mechanisms of the effects of low concentrations of taxol in anaplastic thyroid cancer cells. Endocrinology. 2004 Jul;145(7):3143-52. PubMed, CrossRef
  4. Pushkarev VM, Starenki DV, Saenko VO, Tronko MD, Yamashita S. Effects of Paclitaxel and combination of the drug with radiation therapy in an in vivo model of anaplastic thyroid carcinoma. Exp Oncol. 2011 Mar;33(1):24-7. PubMed
  5. Ghosh S. Handbook of transcription factor NF-kappaB. LLC Boca Raton: CRC Press by Taylor & Francis Group, 2007; 223 р.
  6. Hayden MS, Ghosh S. NF-κB, the first quarter-century: remarkable progress and outstanding questions. Genes Dev. 2012 Feb 1;26(3):203-34. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  7. Karin M. NF-kappaB as a critical link between inflammation and cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009 Nov;1(5):a000141. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  8. Chaturvedi MM, Sung B, Yadav VR, Kannappan R, Aggarwal BB. NF-κB addiction and its role in cancer: ‘one size does not fit all’. Oncogene. 2011 Apr 7;30(14):1615-30. Review. PubMed, PubMedCentral,  CrossRef
  9. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010 Mar 19;140(6):883-99. Review. PubMed, PubMedCentral,  CrossRef
  10. Grivennikov SI, Karin M. Dangerous liaisons: STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2010 Feb;21(1):11-9. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  11. Nagel D, Vincendeau M, Eitelhuber AC, Krappmann D. Mechanisms and consequences of constitutive NF-κB activation in B-cell lymphoid malignancies. Oncogene. 2014 Dec 11;33(50):5655-65. Review. PubMed, CrossRef
  12. Altieri DC. Survivin and IAP proteins in cell-death mechanisms. Biochem J. 2010 Sep 1;430(2):199-205. Review. PubMed,  PubMedCentral, CrossRef
  13. Winsauer G, Resch U, Hofer-Warbinek R, Schichl YM, de Martin R. XIAP regulates bi-phasic NF-kappaB induction involving physical interaction and ubiquitination of MEKK2. Cell Signal. 2008 Nov;20(11):2107-12. PubMed, CrossRef
  14. Gyrd-Hansen M, Meier P. IAPs: from caspase inhibitors to modulators of NF-kappaB, inflammation and cancer. Nat Rev Cancer. 2010 Aug;10(8):561-74. Review. PubMed, CrossRef
  15. Pacifico F, Mauro C, Barone C, Crescenzi E, Mellone S, Monaco M, Chiappetta G, Terrazzano G, Liguoro D, Vito P, Consiglio E, Formisano S, Leonardi A. Oncogenic and anti-apoptotic activity of NF-kappa B in human thyroid carcinomas. J Biol Chem. 2004 Dec 24;279(52):54610-9. Epub 2004 Oct 8. PubMed, CrossRef
  16. Li F, Sethi G. Targeting transcription factor NF-kappaB to overcome chemoresistance and radioresistance in cancer therapy. Biochim Biophys Acta. 2010 Apr;1805(2):167-80. Review. PubMed, CrossRef
  17. Starenki D, Namba H, Saenko V, Ohtsuru A, Yamashita S. Inhibition of nuclear factor-kappaB cascade potentiates the effect of a combination treatment of anaplastic thyroid cancer cells. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jan;89(1):410-8.  PubMed
  18. Scaduto RC Jr, Grotyohann LW. Measurement of mitochondrial membrane potential using fluorescent rhodamine derivatives. Biophys J. 1999 Jan;76(1 Pt 1):469-77. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  19. Yang JY, Zong CS, Xia W, Yamaguchi H, Ding Q, Xie X, Lang JY, Lai CC, Chang CJ, Huang WC, Huang H, Kuo HP, Lee DF, Li LY, Lien HC, Cheng X, Chang KJ, Hsiao CD, Tsai FJ, Tsai CH, Sahin AA, Muller WJ, Mills GB, Yu D, Hortobagyi GN, Hung MC. ERK promotes tumorigenesis by inhibiting FOXO3a via MDM2-mediated degradation. Nat Cell Biol. 2008 Feb;10(2):138-48.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  20. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer. 2013 Mar;13(3):184-99. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  21. Duran A, Linares JF, Galvez AS, Wikenheiser K, Flores JM, Diaz-Meco MT, Moscat J. The signaling adaptor p62 is an important NF-kappaB mediator in tumorigenesis. Cancer Cell. 2008 Apr;13(4):343-54. PubMed,  CrossRef
  22. Lawrence MC, Jivan A, Shao C, Duan L, Goad D, Zaganjor E, Osborne J, McGlynn K, Stippec S, Earnest S, Chen W, Cobb MH. The roles of MAPKs in disease. Cell Res. 2008 Apr;18(4):436-42. Review.  PubMed, CrossRef
  23. Luchnik AN. A model of self-maintenance of in vivo malignant growth not dependent on tumour type or origin: syndrome of everlasting wound healing. Cancer Biol Ther. 2003 Jul-Aug;2(4):343-6. Review. PubMed, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.