Ukr.Biochem.J. 2017; Том 89, спеціальний випуск, c. 111-122

doi: https://doi.org/10.15407/ubj89.si01.111

Похідні 4-тіазолідинонів звільняють остеобластну диференціацію від негативного впливу ФНПα в мезенхімних клітинах-попередниках миші

Х. В. Малишева1,2,3, Н. С. Фінюк1, О. К. Павленко4, Д. Я. Гаврилюк5,
Р. Б. Лесик5, Р. С. Стойка1, О. Г. Корчинський1,3

1Інститут біології клітини НАН України, Львів;
2Інститут біології тварин НААН України, Львів;
3Центр інноваційних досліджень в галузі медицини та природничих наук і Медичний факультет, Жешувський університет, Польща;
4Львівський національний університет імені Івана Франко, Україна;
5Львівський медичний національний університет імені Данила Галицького, Україна;
e-mail: olexkor@hotmail.com

Ревматоїдний артрит (РА) – це аутоімунне запальне захворювання із досі невідомою етіологією. Фактор некрозу пухлини α (ФНПα) вважають регулятором, який відіграє центральну роль у виникненні і розвитку РА. З іншого боку, cигнальні шляхи морфогенетичних протеїнів кістки (МБК) і протеїнів Wnt є ключовими механізмами, що індукують і підтримують формування хрящової і кісткової тканин. Попередні дослідження показали, що ФНПα та інтерлейкін 1β відіграють головну роль в інгібуванні активності скелетогенезу. Метою даного дослідження був аналіз протизапальної активності нових 4-тіазолідінонових похід­них щодо наслідків запальної реакції, опосередкованої ФНПα під час остеогенезу. Ми здійснили оцінку in vitro функціонального ефекту 4-тіазолідинонів, позначених Les-4368, Les-4370, Les-3882 і Les-3288, вжитих у різних дозах (0,02; 0,1; 0,3 і 1,0 мкМ) на опосередковане ФНПα інгібування МБК-індукованої остеобластної диференціації мезенхімних клітин-попередників (стовбурових клітин) лінії C2C12 миші. ФНПα повністю пригнічував їх міобластну диференціацію, а також, у значній мірі, інгібував МБК-індуковану остеобластну диференціацію. Ми встановили, що дія на клітини лінії C2C12 сполуками Les-4368 і Les-3882 звільняє остеобластну диференціацію від негативного впливу ФНПα, і, більше того, перетворює його з інгібітора остеогенезу в стимулятор. Для з’ясування механізму прозапальних ефектів досліджуваних сполук був проведений імуноблот-аналіз деградації інгібіторного κBα (I-κBα). Найкращий ефект виявила сполука Les-3882, яка підсилювала диференціацію остеобластів у низькій дозі (0,1 мкM), імовірно, шляхом модуляції сигнального шляху NF-κB.

Ключові слова: , , , ,


Посилання:

  1. Firestein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003 May 15;423(6937):356-61. Review. PubMed, CrossRef
  2. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2205-19. Review. PubMed, CrossRef
  3. Park JY, Pillinger MH. Interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65 Suppl 1:S4-10. Review. PubMed
  4. McInnes IB, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42. Review. PubMed, CrossRef
  5. Matsuno H, Yudoh K, Katayama R, Nakazawa F, Uzuki M, Sawai T, Yonezawa T, Saeki Y, Panayi GS, Pitzalis C, Kimura T. The role of TNF-alpha in the pathogenesis of inflammation and joint destruction in rheumatoid arthritis (RA): a study using a human RA/SCID mouse chimera. Rheumatology (Oxford). 2002 Mar;41(3):329-37. PubMed, CrossRef
  6. Jang CH, Choi JH, Byun MS, Jue DM. Chloroquine inhibits production of TNF-alpha, IL-1beta and IL-6 from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes/macrophages by different modes. Rheumatology (Oxford). 2006 Jun;45(6):703-10. PubMed, CrossRef
  7. Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krähn G, Bonizzi G, Chen Y, Hu Y, Fong A, Sun SC, Karin M. Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-kappa B signaling pathway. Science. 2001 Aug 24;293(5534):1495-9. PubMed, CrossRef
  8. Lawrence T. The nuclear factor NF-kappaB pathway in inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009 Dec;1(6):a001651. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  9. Johnson ML, Kamel MA. The Wnt signaling pathway and bone metabolism. Curr Opin Rheumatol. 2007 Jul;19(4):376-82. Review. PubMed
  10. Issack PS, Helfet DL, Lane JM. Role of Wnt signaling in bone remodeling and repair. HSS J. 2008 Feb;4(1):66-70. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  11. Galli C, Piemontese M, Lumetti S, Manfredi E, Macaluso GM, Passeri G. The importance of WNT pathways for bone metabolism and their regulation by implant topography. Eur Cell Mater. 2012 Jul 12;24:46-59. Review. PubMed, CrossRef
  12. Kwan Tat S, Padrines M, Théoleyre S, Heymann D, Fortun Y. IL-6, RANKL, TNF-alpha/IL-1: interrelations in bone resorption pathophysiology. Cytokine Growth Factor Rev. 2004 Feb;15(1):49-60. PubMed, CrossRef
  13. Malysheva K, de Rooij K, Lowik CW, Baeten DL, Rose-John S, Stoika R, Korchynskyi O. Interleukin 6/Wnt interactions in rheumatoid arthritis: interleukin 6 inhibits Wnt signaling in synovial fibroblasts and osteoblasts. Croat Med J. 2016 Apr 23;57(2):89-98. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  14. Krishnan V, Bryant HU, Macdougald OA. Regulation of bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest. 2006 May;116(5):1202-9. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  15. Diarra D, Stolina M, Polzer K, Zwerina J, Ominsky MS, Dwyer D, Korb A, Smolen J, Hoffmann M, Scheinecker C, van der Heide D, Landewe R, Lacey D, Richards WG, Schett G. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling. Nat Med. 2007 Feb;13(2):156-63. PubMed, CrossRef
  16. Rawadi G, Roman-Roman S. Wnt signalling pathway: a new target for the treatment of osteoporosis. Expert Opin Ther Targets. 2005 Oct;9(5):1063-77. Review. PubMed, CrossRef
  17. Gupta A, Singh R, Sonar PK, Saraf SK. Novel 4-Thiazolidinone Derivatives as Anti-Infective Agents: Synthesis, Characterization, and Antimicrobial Evaluation. Biochem Res Int. 2016;2016:8086762. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  18. Tripathi AC, Gupta SJ, Fatima GN, Sonar PK, Verma A, Saraf SK. 4-Thiazolidinones: the advances continue…. Eur J Med Chem. 2014 Jan 24;72:52-77. Review. PubMed, CrossRef
  19. Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of new 4-thiazolidinone-, pyrazoline-, and isatin-based conjugates with promising antitumor activity. J Med Chem. 2012 Oct 25;55(20):8630-41. PubMed, CrossRef
  20. Senkiv J, Finiuk N, Kaminskyy D, Havrylyuk D, Wojtyra M, Kril I, Gzella A, Stoika R, Lesyk R. 5-Ene-4-thiazolidinones induce apoptosis in mammalian leukemia cells. Eur J Med Chem. 2016 Jul 19;117:33-46. PubMed, CrossRef
  21. Havrylyuk DY, Zimenkovsky BS, Lesyk RB, Roman OM. Patent ua u201114202, Nş69857. 3-{2-(5-(3,5-diaryl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl)-4-oxo-4h-thiazol-5-iliden}-1,3-dihydroindol-2-ones, that possess anticancer activity. Publ. 10.05.2012, Bull.19.
  22. Korchynskyi O. Adenoviral vectors: convenient tools for gene delivery to primary mammalian cells. Biotechnologia Acta. 2012;5(5):16–26.
  23. van der Horst G, van Bezooijen RL, Deckers MM, Hoogendam J, Visser A, Löwik CW, Karperien M. Differentiation of murine preosteoblastic KS483 cells depends on autocrine bone morphogenetic protein signaling during all phases of osteoblast formation. Bone. 2002 Dec;31(6):661-9. PubMed, CrossRef
  24. Heffeter P, Jakupec MA, Körner W, Chiba P, Pirker C, Dornetshuber R, Elbling L, Sutterlüty H, Micksche M, Keppler BK, Berger W. Multidrug-resistant cancer cells are preferential targets of the new antineoplastic lanthanum compound KP772 (FFC24). Biochem Pharmacol. 2007 Jun 15;73(12):1873-86. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  25. DiDonato JA, Mercurio F, Karin M. NF-κB and the link between inflammation and cancer. Immunol Rev. 2012 Mar;246(1):379-400. Review. PubMed, CrossRef
  26. Mitchell S, Vargas J, Hoffmann A. Signaling via the NFκB system. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2016 May;8(3):227-41. Review. PubMed, CrossRef
  27. Hoffmann A, Baltimore D. Circuitry of nuclear factor kappaB signaling. Immunol Rev. 2006 Apr;210:171-86. Review. PubMed, CrossRef
  28. Rinkenbaugh AL, Baldwin AS. The NF-κB Pathway and Cancer Stem Cells. Cells. 2016 Apr 6;5(2). pii: E16. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef

Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.