Ukr.Biochem.J. 2021; Том 93, № 2, березень-квітень, c. 7-22

doi: https://doi.org/10.15407/ubj93.02.007

Пошук in silico і біохімічне обгрунтування ймовірних молекулярних мішеней похідного 4-тіазолідинону Les-3833 як потенційної протипухлинної сполуки

13.09.2021   Uncategorized   No comments

Л. Кобилінська1*, Д. Хилюк2, І. Субтельна2, М. Кіцера3, Р. Лесик2

1Кафедра біохімії, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Україна;
2Кафедра фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Україна;
3Інститут біології клітини НАН України, Львів;
*e-mail: Kobylinska_Lesya@meduniv.lviv.ua; lesya8@gmail.com

Отримано: 16 січня 2021; Затверджено: 23 квітень 2021

Синтетичні похідні 4-тіазолідинону мають широкий спектр фармакологічної дії, тому їх активно досліджують для створення нових молекул і розробки активних фармацевтичних інгредієнтів для хіміотерапії. У нашому попередньому дослідженні піразолін-тіазолідинон-ізатинових кон’югатів було встановлено, що Les-3833 є найактивнішою сполукою, яка може діяти шляхом інгібування біологічних мішеней PARP-, MAPK-, JNK-, Bcl-2-, CDK1/циклін B, та/або сімейства каспаз. Метою цього дослідження було проведення молекулярного докінгу, що дозволило побудувати модель фармакофору для сполуки Les-3833 і дослідити ймовірні біологічні мішені. Використовували програмний пакет AutoDock Vina ®. Просторову оптимізацію структури досліджуваної молекули виконували за допомогою програмного пакету HyperChem 7.5. Проведено дослідження молекулярного докінгу ймовірних біологічних мішеней, що дало змогу побудувати модель фармакофору. Вивчено молекулярні моделі Les-3833 із 11 ензимами, які беруть участь у механізмах апоптозу. За результатами фармакофорного моделювання цих 11 ензимів встановлено, що Les-3833 буде найактивнішим для Chk-1, каспази-6 та каспази-8. Імуноблот аналіз засвідчив, що Les-3833 призводить до пригнічення фосфорилування Ser345, яке індукується етопозидом, найважливішою модифікацією, яка відповідає за активність Chk-1. Пропонується кілька механізмів вираження протипухлинної активності похідними 4-тіазолідинону, така мультиафінність є характерною особливістю для цих похідних. Докінг-аналіз підтвердив спорідненість досліджуваної сполуки Les-3833 до інгібітора топоізомерази II та високу можливість інгібувальної взаємодії з ензимами Chk-1, каспазою-6 і каспазою-8.

Ключові слова: , , ,

Посилання:

  1. Devinyak O, Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Lesyk R. Computational search for possible mechanisms of 4-thiazolidinones anticancer activity: The power of visualization. Mol Inform. 2014;33(3):216-229. PubMed, CrossRef
  2. Lesyk R, Zimenkovsky B. 4-thiazolidones: Centenarian history, current status and perspectives for modern organic and medicinal chemistry. Curr Org Chem. 2004;8(16): 1547-1577. CrossRef
  3. Verma A, Saraf SK. 4-thiazolidinone–a biologically active scaffold. Eur J Med Chem. 2008;43(5):897-905. PubMed, CrossRef
  4. Lesyk RB, Zimenkovsky BS, Kaminskyy DV, Kryshchyshyn AP, Havryluk DYa, Atamanyuk DV, Subtel’na IYu, Khyluk DV. Thiazolidinone motif in anticancer drug discovery. Experience of DH LNMU medicinal chemistry scientific group. Biopolym Cell. 2011;27(2):107-117. CrossRef
  5. Nirwan S, Chahal V, Kakkar R. Thiazolidinones: Synthesis, reactivity, and their biological applications. J Heterocycl Chem. 2019;56(4):1239-1253.
    CrossRef
  6. Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Zaprutko L, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of novel thiazolone-based compounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity. Eur J Med Chem. 2009;44(4):1396-1404.  PubMed, CrossRef
  7. Deshmukh AR, Bhosle MR, Khillare LD, Dhumal ST, Mishra A, Srivastava AK, Mane RA. New tetrazoloquinolinyl methoxyphenyl-4-thiazolidinones: synthesis and antihyperglycemic evaluation. Res Chem Intermed. 2017;43:1107-1120. CrossRef
  8. Wang C, Youle RJ. The role of mitochondria in apoptosis. Annu Rev Genet. 2009;43:95-118. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  9. El-Taher S, Metwaly M. DFT and PCM-TD-DFT investigation of the electronic structures and spectra of 5-(3-phenyl-2-propenylidene)-2-thioxo-4-thiazolidinone derivatives. J Mol Struct. 2017; 1134: 840-850.  CrossRef
  10. Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of new 4-thiazolidinone-, pyrazoline-, and isatin-based conjugates with promising antitumor activity. J Med Chem. 2012;55(20):8630-8641. PubMed, CrossRef
  11. Kоbylinska LI, Boiko NM, Panchuk RR, Grytsyna II, Klyuchivska OYu, Biletska LP, Lesyk RB, Zіmenkovsky BS, Stoika RS. Putative anticancer potential of novel 4-thiazolidinone derivatives: cytotoxicity toward rat C6 glioma in vitro and correlation of general toxicity with the balance of free radical oxidation in rats. Croat Med J. 2016;57(2):151-163. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  12. Huang S, Garbacci RM, Fraley ME, Steen J, Kreatsoulas C, Hartman G, Stirdivant S, Drakas B, Rickert K, Walsh E, Hamilton K, Buser CA, Hardwick J, Mao X, Abrams M, Beck S, Tao W, Lobell R, Sepp-Lorenzino L, Yan Y, Ikuta M, Murphy JZ, Sardana V, Munshi S, Kuo L, Reilly M, Mahan E. Development of 6-substituted indolylquinolinones as potent Chek1 kinase inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2006;16(22):5907-5912. PubMed, CrossRef
  13. Heise CE, Murray J, Augustyn KE, Bravo B, Chugha P, Cohen F, Giannetti AM, Gibbons P, Hannoush RN, Hearn BR, Jaishankar P, Ly CQ, Shah K, Stanger K, Steffek M, Tang Y, Zhao X, Lewcock JW, Renslo AR, Flygare J, Arkin MR. Mechanistic and structural understanding of uncompetitive inhibitors of caspase-6. PLoS One. 2012;7(12):e50864. PubMed, PubMedCentralCrossRef
  14. Wang Z, Watt W, Brooks NA, Harris MS, Urban J, Boatman D, McMillan M, Kahn M, Heinrikson RL, Finzel BC, Wittwer AJ, Blinn J, Kamtekar S, Tomasselli AG. Kinetic and structural characterization of caspase-3 and caspase-8 inhibition by a novel class of irreversible inhibitors. Biochim Biophys Acta. 2010;1804(9):1817-1831. PubMed, CrossRef
  15. Green DR. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors. Cell. 2000;102(1):1-4. PubMed, CrossRef
  16. Frankfurt O, Rosen ST. Mechanisms of glucocorticoid-induced apoptosis in hematologic malignancies: updates. Curr Opin Oncol. 2004;16(6):553-563. PubMed, CrossRef
  17. Fulda S, Meyer E, Friesen C, Susin SA, Kroemer G, Debatin KM. Cell type specific involvement of death receptor and mitochondrial pathways in drug-induced apoptosis. Oncogene. 2001;20(9):1063-1075. PubMed, CrossRef
  18. Chumak VV, Panchuk RR, Manko NO, Havrylyuk DY, Lesyk RB, Kobylinska LI, Zimenkovsky BS, Stoika RS. Comparative study of the cytotoxic properties of isatin-containing derivatives of 4-thiazolidinone with different structure toward human tumor cells in vitro. Studia Biologica. 2014;8(2):29-42.  CrossRef
  19. Kоbylinska LI, Klyuchivska OYu, Grytsyna II, Finiuk N, Panchuk RR, Starykovych MO, Lehka L, Lesyk RB, Zіmenkovsky BS, Stoik RS. Differential pro-apoptotic effects of synthetic 4-thiazolidinone derivative Les-3288, doxorubicin and temozolomide in human glioma U251 cells. Croat Med J. 2017;58(2):150-159. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  20. Finiuk N, Boiko N, Klyuchivska O, Коbylinska L, Kril I, Zimenkovsky B, Lesyk R, Stoik R. 4-Thiazolidinone derivative Les-3833 effectively inhibits viability of human melanoma cells through activating apoptotic mechanisms. Croat Med J. 2017;58(2):129-139. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  21. Tapia-Alveal C, Calonge TM, O’Connell MJ. Regulation of chk1. Cell Div. 2009;4:8. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  22. Parsels LA, Qian Y, Tanska DM, Gross M, Zhao L, Hassan MC, Arumugarajah S, Parsels JD, Hylander-Gans L, Simeone DM, Morosini D, Brown JL, Zabludoff SD, Maybaum J, Lawrence TS, Morgan MA. Assessment of chk1 phosphorylation as a pharmacodynamic biomarker of chk1 inhibition. Clin Cancer Res. 2011;17(11):3706-3715. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  23. Montecucco A, Biamonti G. Cellular response to etoposide treatment. Cancer Lett. 2007;252(1):9-18. PubMed, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.