Ukr.Biochem.J. 2021; Том 93, № 2, березень-квітень, c. 53-60

doi: https://doi.org/10.15407/ubj93.02.053

Пригнічення оксидативного стресу посилює протисудомний ефект акситинібу та рапаміцину за пентилентетразол-індукованого кіндлінгу

13.09.2021   Uncategorized   No comments

О. Б. Пошивак1*, О. Р. Піняжко1,2, Л. С. Годлевський3

1Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Україна;
2Університет інформаційних технологій та менеджменту, Польща;
3Одеський національний медичний університет, Україна;
*e-mail: olesya.poshyvak@gmail.com

Отримано: 29 січня 2021; Затверджено: 23 квітень 2021

Рапаміцин і акситиніб блокують різні кінази у PI3K-Akt-mTOR та у BDNF-TrkB сигнальних шляхах відповідно. Обидва препарати мають протисудомну і антиоксидантну дію, що обґрунтовує вивчення їх комбінованої дії на моделі хронічної епілепсії. Метою роботи було дослідити ефект комбінованої дії цих препаратів на пентилентетразол(PTZ)-індуковані судомні напади та оксидативний стрес. Дослідження проводили на 300 щурах-самцях лінії Wistar, яким щодня вводили епилептоген PTZ (35,0 мг/кг, в/ч). Визначали рівень малонового діальдегіду (MDA), активність супероксиддисмутази (SOD) і рівень глутатіону (GSH) в тканинах мозку щурів із індукованим кіндлінгом до і після лікування препаратами. Аналіз протисудомної та антиоксидантної дії проводили за оцінкою середньоефективних доз (ED50) рапаміцину та акситинібу за їх комбінованого введення з використанням градієнта доз ED50 для кожного препарату. Встановлено, що ED50 для рапаміціна і акситиніба складала 0,93 і 4,97 мг/кг, відповідно. ED50 для рапаміціна за комбінованого застосування з акситинібом (2,0 мг/кг) становила 0,60 мг/кг, що на 35,6% нижче порівняно з ED50  окремо введеного препарату (P < 0,05). У тканинах мозку кіндлінгових щурів рівень MDA збільшився з 152,9 ± 24,8 до 388,3 ± 49,2 нмоль/мг протеїну (P < 0,05), в той час як активність SOD знизилася з 11,14 ± 2,33 до 3,54 ± 1,08 МО/мг протеїну (P < 0,05). Комбіноване лікування рапаміцином (0,56 мг/кг, в/ч) та акситинібом (2,0 мг/кг, в/ч) призводило до значного підвищення активності SOD (11,09 ± 1,86 МО/мг) і рівня GSH (7,32 ± 1,34 мкг/мг) порівняно з показниками кіндлінгових щурів (P < 0,05). Встановлено, що комбінована терапія акситинібом та рапаміцином має протиепілептичний і антиоксидантний ефект за PTZ-індукованого кіндлінгу в щурів.

Ключові слова: , , , ,

Посилання:

  1. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, Engel  JJr, Forsgren L, French JA, Glynn M, DC Hesdorffer, Lee BI, Mathern GW, Moshé SL, Perucca E, Scheffer IE, Tomson T, Watanabe M, Wiebe S. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55(4):475-482.  PubMed, CrossRef
  2. Chubach VS, Muratova TN, Myronenko SI, Godlevsky LS. Antiepileptic effects of axitinib on pentylenetetrazol- induced kindling in rats. Epilepsia. 2015; 56 (Suppl 1): 0142.
  3. Liu J, Schenker M, Ghiasvand S, Berdichevsky Y. Kinase inhibitors with antiepileptic properties identified with a novel in vitro screening platform. Int J Mol Sci. 2019;20(10):2502.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  4. Zeng LH, Rensing NR, Wong M.  The mammalian target of rapamycin signaling pathway mediates epileptogenesis in a model of temporal lobe epilepsy. J Neurosci. 2009;29(21):6964-6972. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  5. Buckmaster PS, Ingram EA, Wen X. Inhibition of the mammalian target of rapamycin signaling pathway suppresses dentate granule cell axon sprouting in a rodent model of temporal lobe epilepsy. J Neurosci. 2009;29(25):8259-8269. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  6. Huang X, Zhang H, Yang J, Wu J, McMahon J, Lin Y, Cao Z, Gruenthal M, Huang Y. Pharmacological inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway suppresses acquired epilepsy. Neurobiol Dis. 2010;40(1):193-199. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  7. van Vliet EA, Forte G, Holtman L, den Burger JCG, Sinjewel A, de Vries HE, Aronica E, Gorter JA. Inhibition of mammalian target of rapamycin reduces epileptogenesis and blood-brain barrier leakage but not microglia activation. Epilepsia. 2012;53(7):1254-1263. PubMed, CrossRef
  8. Wang F, Chen F, Wang G, Wei S, Fang F, Kang D, Lin Y. Rapamycin provides anti-epileptogenic effect in a rat model of post-traumatic epilepsy via deactivation of mTOR signaling pathway. Exp Ther Med. 2018;15(6):4763-4770. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  9. Godlevsky LS, Shandra AA, Oleinik AA, Vastyanov RS, Kostyushov VV, Timchishin OL. TNF-alpha in cerebral cortex and cerebellum is affected by amygdalar kindling but not by stimulation of cerebellum. Pol J Pharmacol. 2002;54(6):655-660. PubMed
  10. Jesus M, Martins APJ, Gallardo E, Silvestre S. Diosgenin: recent highlights on pharmacology and analytical methodology. J Anal Methods Chem. 2016;2016:4156293. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  11. Zhu X, Dong J, Shen K, Bai Y, Zhang Y, Lv X, Chao J, Yao H. NMDA receptor NR2B subunits contribute to PTZ-kindling-induced hippocampal astrocytosis and oxidative stress. Brain Res Bull. 2015;114:70-78.  PubMed, CrossRef
  12. Geronzi U, Lotti F, Grosso S. Oxidative stress in epilepsy. Expert Rev Neurother. 2018;18(5):427-434. PubMed, CrossRef
  13. Shandra AA, Mazarati AM, Godlevsky LS, Vastyanov RS. Chemical kindling: implications for antiepileptic drugs – sensitive and resistant epilepsy models. Epilepsia. 1996;37(3):269-274. PubMed, CrossRef
  14. Jiang J, Jiang J, Zuo Y, Gu Z. Rapamycin protects the mitochondria against oxidative stress and apoptosis in a rat model of Parkinson’s disease. Int J Mol Med. 2013;31(4):825-832. PubMed, CrossRef
  15. Singh AK, Singh S, Garg G, Rizvi SI. Rapamycin alleviates oxidative stress-induced damage in rat erythrocytes. Biochem Cell Biol. 2016;94(5):471-479. PubMed, CrossRef
  16. Mihajlovic M, Ivkovic B, Jancic-Stojanovic B, Zeljkovic A, Spasojevic-Kalimanovska V, Kotur-Stevuljevic J, Vujanovic D. Modulation of oxidative stress/antioxidative defence in human serum treated by four different tyrosine kinase inhibitors. Anticancer Drugs. 2020;31(9):942-949. PubMed, CrossRef
  17. Godlevsky LS, Muratova TN, Kresyun NV, van Luijtelaar G, Coenen AML. Anxiolytic and antidepressive effects of electric stimulation of the paleocerebellar cortex in pentylenetetrazol kindled rats. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2014;74(4):456-464. PubMed
  18. Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal Biochem. 1979;95(2):351-358. PubMed, CrossRef
  19. Kono Y.  Generation of superoxide radical during autoxidation of hydroxylamine and an assay for superoxide dismutase. Arch Biochem Biophys. 1978;186(1):189-195. PubMed, CrossRef
  20. Sedlak J, Lindsay RH. Estimation of total, protein-bound, and nonprotein sulfhydryl groups in tissue with Ellman’s reagent. Anal Biochem. 1968;25(1):192-205. PubMed, CrossRef
  21. Lorwy OH, Rosenbrough NJ, Farr AL, Randall RJ. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J Biol Chem. 1951;193(1):265-275. PubMed, CrossRef
  22. Ghasemnejad-Berenji M, Ghazi-Khansari M, Pashapour S, Jafari A, Yazdani I, Ghasemnejad-Berenji H, Saeedi Saravi SS, Sadeghpour S, Nobakht M, Abdollahi A, Mohajer Ansari  J, Dehpour AR. Synergistic effect of rapamycin and metformin against germ cell apoptosis and oxidative stress after testicular torsion/detorsion-induced ischemia/reperfusion in rats. Biomed Pharmacother. 2018;105:645-651. PubMed, CrossRef
  23. Suyani E, Derici UB, Sahin T, Ofluoglu E, Pasaoglu H, Erdem O, Barit G, Reis KA, Erten Y, Arinsoy T, Sindel S. Effects of everolimus on cytokines, oxidative stress, and renal histology in ischemia-reperfusion injury of the kidney. Ren Fail. 2009;31(8):698-703. PubMed, CrossRef
  24. Rosing K, Fobker M, Kannenberg F, Gunia S, Dell’Aquila AM, Kwiecien R, Stypmann J, Nofer JR. Everolimus therapy is associated with reduced lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-Pla2) activity and oxidative stress in heart transplant recipients. Atherosclerosis. 2013;230(1):164-170.
    PubMed, CrossRef
  25. Teppo HR, Soini Y, Karihtala P. Reactive Oxygen Species-Mediated Mechanisms of Action of Targeted Cancer Therapy. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1485283. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  26. Fahnestock M, Nicolini C. Bridging the gap between genes and behavior: Brain-derived neurotrophic factor and the mTOR pathway in idiopathic autism. Autism Open Access. 2015; 5:2. CrossRef
  27. Moya-Alvarado G, Bronfman FC. BDNF/TrkB mediates long-distance dendritic growth by activating CREB/PI3K-mTOR-dependent translation in neuronal cell bodies. bioRxiv. 2020.08.22.262923.  CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.