Ukr.Biochem.J. 2023; Том 95, № 6, листопад-грудень, c. 21-29
doi: https://doi.org/10.15407/ubj95.06.021
Агоніст бензодіазепінових рецепторів карбацетам модулює вміст фактора росту ендотелію судин у сітківці щурів зі стрептозотоцин-індукованим діабетом
С. В. Зябліцев1*, Д. Б. Жупан1, А. О. Тихомиров2, О. О. Дядик3
1Національний медичний університет імені О. О. Богомольця, Київ, Україна;
2Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ, Україна;
3Національний університет охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика, Київ, Україна;
*e-mail: zsv1965@gmail.com
Отримано: 07 вересня 2023; Виправлено: 19 жовтня 2023;
Затверджено: 01 грудня 2023; Доступно онлайн: 18 грудня 2023
Одним із основних механізмів нейродегенерації сітківки при цукровому діабеті є дефіцит гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), що робить використання модуляторів ГАМК-бензодіазепінових рецепторів перспективним варіантом корекції цього діабетичного ускладнення. Метою цього дослідження було визначити вплив агоніста бензодіазепінових рецепторів карбацетаму на експресію васкулярного ендотеліального фактора росту (VEGF) і гіпоксія-індуцибельного фактора-1α (HIF-1α) у сітківці ока щурів із гіперглікемією. Експериментальний діабет моделювали одноразовим введенням стрептозотоцину (50 мг/кг) тримісячним щурам-самцям лінії Вістар. Імуноблотинг та імуногістохімічні дослідження проводили з використанням моноклональних антитіл проти VEGF і HIF-1α. Показано, що розвиток діабетичної ретинопатії (ДР) на ранніх стадіях супроводжувався прогресуючим багаторазовим збільшенням у сітківці вмісту VEGF на 7-28 добу та HIF-1α на 28 добу. Лікування інсуліном та інсуліном+карбацетамом значно зменшувало спричинену діабетом гіперекспресію як HIF-1α, так і VEGF. Показано, що карбацетам блокує діабетогенне збільшення вмісту VEGF у сітківці. Введення інсуліну з карбацетамом значно знижувало експресію VEGF і розвиток специфічних морфологічних проявів ДР. Таким чином, відновлення ГАМК-ергічної сигналізації може бути використано як перспективний терапевтичний варіант для корекції розладів ДР.
Ключові слова: VEGF, гіперглікемія HIF-1α, ГАМК-бензодіазепінові рецептори, карбацетам, ретинопатія, стрептозотоцин-індукований діабет
Посилання:
- Antonetti DA, Silva PS, Stitt AW. Current understanding of the molecular and cellular pathology of diabetic retinopathy. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(4):195-206. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Simó R, Simó-Servat O, Bogdanov P, Hernández C. Neurovascular Unit: A New Target for Treating Early Stages of Diabetic Retinopathy. Pharmaceutics. 2021;13(8):1320. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Wang W, Lo ACY. Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1816. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Potente M, Carmeliet P. The Link Between Angiogenesis and Endothelial Metabolism. Annu Rev Physiol. 2017:79:43-66. PubMed, CrossRef
- Wong TY, Cheung CM, Larsen M, Sharma S, Simó R. Diabetic retinopathy. Nat Rev Dis Primers. 2016:2:16012. PubMed, CrossRef
- Duh EJ, Sun JK, Stitt AW. Diabetic retinopathy: current understanding, mechanisms, and treatment strategies. JCI Insight. 2017;2(14):e93751. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Usui Y, Westenskow PD, Murinello S, Dorrell MI, Scheppke L, Bucher F, Sakimoto S, Paris LP, Aguilar E, Friedlander M. Angiogenesis and Eye Disease. Annu Rev Vis Sci. 2015;1:155-184. PubMed, CrossRef
- Sohn EH, van Dijk HW, Jiao C, Kok PH, Jeong W, Demirkaya N, Garmager A, Wit F, Kucukevcilioglu M, van Velthoven MEJ, DeVries JH, Mullins RF, Kuehn MH, Schlingemann RO, Sonka M, Verbraak FD, Abràmoff MD. Retinal neurodegeneration may precede microvascular changes characteristic of diabetic retinopathy in diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113(19):E2655-E2664. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Stitt AW, Curtis TM, Chen M, Medina RJ, McKay GJ, Jenkins A, Gardiner TA, Lyons TJ, Hammes HP, Simó R, Lois N. The progress in understanding and treatment of diabetic retinopathy. Prog Retin Eye Res. 2016;51:156-186. PubMed, CrossRef
- Simó R, Hernández C, Porta M, Bandello F, Grauslund, J, Harding SP, Aldington SJ, Egan C, Frydkjaer-Olsen U, García-Arumí J, Gibson J, Lang GE, Lattanzio R, Massin P, Midena E, Ponsati B, Ribeiro L, Scanlon P, Lobo C, Costa MÂ, Cunha-Vaz J. Effects of Topically Administered Neuroprotective Drugs in Early Stages of Diabetic Retinopathy: Results of the EUROCONDOR Clinical Trial. Diabetes. 2019;68(2):457-463. PubMed, CrossRef
- Maturi RK, Glassman AR, Josic K, Antoszyk AN, Blodi BA, Jampol LM, Marcus DM, Martin DF, Melia M, Salehi-Had H, Stockdale CR, Punjabi OS, Sun JK. Effect of Intravitreous Anti-Vascular Endothelial Growth Factor vs Sham Treatment for Prevention of Vision-Threatening Complications of Diabetic Retinopathy: The Protocol W Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2021;139(7):701-712. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Simó R, Stitt AW, Gardner TW. Neurodegeneration in diabetic retinopathy: does it really matter? Diabetologia. 2018;61(9):1902-1912. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Eggers ED. Visual Dysfunction in Diabetes. Annu Rev Vis Sci. 2023;9:91-109. PubMed, CrossRef
- Ali SA, Zaitone SA, Dessouki AA, Ali AA. Pregabalin affords retinal neuroprotection in diabetic rats: Suppression of retinal glutamate, microglia cell expression and apoptotic cell death. Exp Eye Res. 2019;184:78-90. PubMed, CrossRef
- Ziablitsev SV, Starodubska OO, Diadyk OO. Influence of carbacetam on neurologic destruction processes under the experimental traumatic brain injury. J Educ Health Sport. 2017;7(2):601-611.
- Kmet OG, Ziablitsev SV, Filipets ND, Kmet TI, Slobodian XV. Carbacetam effect on behavioral reactions in experimental Alzheimer’s disease. Arch Balk Med Union. 2019;54(1):124-129. CrossRef
- Kmet OG, Ziablitsev SV, Filipets ND. Peculiarities of the antioxidant protection and nitrogen oxide systems of the brain in ratswith experimental type 2 diabetes mellitus after carbacetam administration. Int J Endocrinol. 2019;15(5):376-380. (In Ukrainian). CrossRef
- Dabbs D. Diagnostic Immunohistochemistry, 4th Edition Theranostic and genomic applications. 2014. 960 p.
- Proia AD, Caldwell MC. Intraretinal neovascularization in diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol. 2010;128(1):142-144. PubMed, CrossRef
- Wu D, Kanda A, Liu Y, Noda K, Murata M, Ishida S. Involvement of Müller Glial Autoinduction of TGF-β in Diabetic Fibrovascular Proliferation Via Glial-Mesenchymal Transition. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61(14):29. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Arboleda-Velasquez JF, Valdez CN, Marko CK, D’Amore PA. From pathobiology to the targeting of pericytes for the treatment of diabetic retinopathy. Curr Diab Rep. 2015;15(2):573. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Choi SB, Park JB, Song TJ, Choi SY. Molecular mechanism of HIF-1-independent VEGF expression in a hepatocellular carcinoma cell line. Int J Mol Med. 2011;28(3):449-454. PubMed, CrossRef
- Chang KC, Shieh B, Petrash JM. Role of aldose reductase in diabetes-induced retinal microglia activation. Chem Biol Interact. 2019:302:46-52.
PubMed, PubMedCentral, CrossRef - Sundstrom JM, Hernández C, Weber SR, Zhao Y, Dunklebarger M, Tiberti N, Laremore T, Simó-Servat O, Garcia-Ramirez M, Barber AJ, Gardner TW, Simó R. Proteomic Analysis of Early Diabetic Retinopathy Reveals Mediators of Neurodegenerative Brain Diseases. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(6):2264-2274. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Fletcher EL, Phipps JA, Ward MM, Puthussery T, Wilkinson-Berka JL. Neuronal and glial cell abnormality as predictors of progression of diabetic retinopathy. Curr Pharm Des. 2007;13(26):2699-2712. PubMed, CrossRef
- Lynch SK, Abràmoff MD. Diabetic retinopathy is a neurodegenerative disorder. Vision Res. 2017:139:101-107. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Eggers ED, Carreon TA. The effects of early diabetes on inner retinal neurons. Vis Neurosci. 2020:37:E006. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Castilho Á, Ambrósio AF, Hartveit E, Veruki ML. Disruption of a neural microcircuit in the rod pathway of the mammalian retina by diabetes mellitus. J Neurosci. 2015;35(13):5422-5433. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
- Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Saad HM, Batiha GE. Benzodiazepines in Alzheimer’s disease: beneficial or detrimental effects. Inflammopharmacology. 2023;31(1):221-230. PubMed, CrossRef
- Tykhonenko T, Guzyk M, Tykhomyrov A, Korsa V, Yanitska L, Kuchmerovska T. Modulatory effects of vitamin B3 and its derivative on the levels of apoptotic and vascular regulators and cytoskeletal proteins in diabetic rat brain as signs of neuroprotection. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2022;1866(11):130207. PubMed, CrossRef
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.