Tag Archives: інгібітори фурину

Синтез і дослідження властивості похідних амідиногідразильованих ароматичних сполук як інгібіторів фурину

Т. В. Осадчук1, А. В. Семироз1, О. В. Шибирин1, В. К. Кібірєв1,2

1Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ;
2Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
e-mail: osadchuk@bpci.kiev.ua

Пропротеїнконвертаза фурин відіграє ключову роль у багатьох патологічних процесах, таких, наприклад, як рак, бактеріальні та вірусні захворювання, нейродегенеративні порушення та діабет. Тому інгібітори фурину можуть бути багатообіцяючими терапевтичними засобами для лікування цих захворювань. Нами було синтезовано низку нових непептидних інгібіторів ензиму, які містили амідиногідразовані групи, що знаходилися в бензольних кільцях в орто-, мета– або пара-положеннях відносно лінкера. Із результатів біологічного тестування випливає, що положення амідиногідразонових груп в ароматичних кільцях істотно впливало на антифуринову активність сполук. Знайдено, що заміна лінкерів, які містили пропокси-групу, на «місток» із бензольним кільцем, обумовлювала ріст інгібіторної активності цих сполук. Їх вплив  на фурин залежав також від  заміщення атома водню в амідиногідразоновому угрупованні  на метильну групу. Показано, що ці сполуки  блокують активність ензиму за механізмом змішаного інгібування, а значення Kі синтезованих бісамідиногідразонів знаходяться на мікромолярному рівні.

Непептидні інгібітори фурину на основі амідиногідразонів діарилальдегідів

В. К. Кібірєв1, Т. В. Осадчук2, О. П. Козаченко2, О. Б. Вадзюк1, В. С. Броварець2

1Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
e-mail: kinet@biochem.kiev.ua;
2Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ

Взаємодією діальдегідів (похідних етерів етилендіетилваніліну) з бікарбонатом аміногуанідину синтезовано відповідні діамідиногідразони, які містять два ароматичних кільця, що з’єднані між собою 1,2-етиленовим, 1,4-бутиленовим або 1,4-диметиленбензольним «містком». Показано, що ці сполуки є інгібіторами фурину. Знайдено, що їхня антифуринова активність росте зі збільшенням дов­жини (або гідрофобності) сполучного містка. Значення Ki найактивнішої сполуки, що має в містку ліпофільне бензольне кільце, становить 0,51 мкМ.

Вивчення властивостей інгібіторів фурину на основі похідних калікс[4]арену CX3im

В. К. Кібірєв1, Т. В. Осадчук2, Р. В. Родік3, В. І. Кальченко3

1Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
e-mail: kibirev@biochem.kiev.ua;
2Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ
3Інститут органічної хімії НАН України, Київ

Метою роботи було вивчення анти­фуринової активності похідних калікс[4]арену, які модифіковано за верхнім вінцем макроциклу позитивно зарядженими  або нейтральними угрупованнями. Знайдено, що каліксарен CX3im, функціоналізований позитивно зарядженими N-метилімідазолієвими циклами, дійсно здатний інгібувати фурин (Ki = 58,2 мкМ). Величина ефекту залежить також від гідрофобності замісників, що знаходяться на нижньому вінці каліксаренів. Одержані дані свідчать про принципову можливість створення на платформі калікс[4]аренів непептидних інгібіторів фурину нової генерації.