Ukr.Biochem.J. 2014; Том 86, №4, липень-серпень, c. 150-157

doi: http://dx.doi.org/10.15407/ubj86.04.150

Кінетика гідролізу похідного 1,4-бенздіазепіну карбоксилестеразами в організмі мишей

23.06.2015   Без категорії   No comments

М. Я. Головенко, В. Б. Ларіонов

Фізико-хімічний інститут ім. О. В. Богатського НАН України, Одеса;
e-mail: lvb_78@mail.ru

Створення проліків хімічною модифікацією фізіологічно активних сполук є одним зі шляхів для оптимізації фармакотерапевтичного впливу на організм. Метою роботи було визначення кінетичних характеристик неспецифічних естераз, що каталізують процес гідролітичного розщеплення снодійного препарату «Левана» (похідного 1,4-бенздіазепіну). Досліди проведено із використанням 14С-мічених аналогів левани та її активного метаболіту – 3-гідроксифеназепаму. В умовах in vitro показано, що левана піддається спонтанному гідролізу навіть у буферному середовищі (рН 7,4), а у плазмі крові та гомогенатах мозку й печінки цей процес відбувається  інтенсивніше (умовна Vmax складає 6,9 ± 0,5, 19 ± 4 та 12 ± 1 мМ/год∙мг протеїну відповідно). Зазначені тест-об’єкти різняться активністю тканинних естераз, які активніші в печінці (умовна Km 0,45 ± 0,04 мМ – для печінки та 47 ± 11 мМ – для мозку). У плазмі активність карбоксилестераз (у відношенні до левани) є найнижчою (умовна Km 129 ± 10 мМ). В екс­периментах in vivo встановлено підвищену здатність левани (порівняно із 3-гідроксифеназепамом) долати гематоенцефалічний бар’єр, внаслідок чого збільшується вміст активного метаболіту в тканинах мозку після її гідролізу. Кількісно це виражається як підвищення показника співвідношення концентрації 3-гідроксифеназепаму в мозку та крові мишей (Смозок/Скров) у ~1,4 раза.

Ключові слова: , , , ,

Посилання:

  1. Andronati SA, Avrutskiy GYa, Bogats­kiy AB, Voronina TA. et al. Phenazepam. K.: Nauk. Dumka, 2003.  219 p. (In Russian).
  2. Andronati SA, Karaseva TL., Popova L., Makan SYu, Boyko I., Bitenskiy BS. GABA-ergic hypnotic drugs. Vistn. Psychiatr. Psychopharmacother. 2004;5(1):6–17. (In Russian).
  3. Golovenko NYa, Zinkovskiy VG, Yacubov­skaya LN. Synthesis of 1.4-benzodiazepine derivatives, labeled with radioactive isotopes, and determination of their metabolite’s structure. Ukr. Chem. J. 1999;65(9):34–44. (In Russian).
  4. Golovenko NYa, Zinkovskiy VG. Determination of benzodiazepine tranquilizers and their metabolites in biological samples. Chem. Pharm. J. 1978;12(1):1–11. (In Russian). CrossRef
  5. Keleti Т. Basic enzyme kinetics. M.: Mir, 1990. 348 p. (In Russian).
  6. Ono S, Hatanaka T, Miyazawa S, Tsutsui M, Aoyama T, Gonzalez FJ, Satoh T. Human liver microsomal diazepam metabolism using cDNA-expressed cytochrome P450s: role of CYP2B6, 2C19 and the 3A subfamily. Xenobiotica. 1996 Nov;26(11):1155-66. PubMed, CrossRef
  7. Golovenko MYa, Maltsev EV, Larionov VB. Kinetics of the chemical hydrolysis of hypnotic drug “Levana IC”. Pharmaceut. J. 2010;(4):79–87. (In Ukrainian).
  8. Golovenko NYa. Physics-Chemical Pharma­cology. Odessa: Astroprint, 2004. 720 p. (In Russian).
  9. Golovenko NYa, Kravchenko IA. Bioche­mical pharmacology of prodrugs. Odessa: “Ecologiya”, 2007. 360 p. (In Russian).
  10. Satoh T, Hosokawa M. The mammalian carboxylesterases: from molecules to functions. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38(1):257-88. Review. PubMed, CrossRef
  11. Andronati SA, Shesterenko EA, Sevastya­nov OB, Romanovskaya II, Pavlovskiy VI, Semenishina KO, Osetrov VE. Isolation and characterization of carboxylesterase from piggy liver and its usage in stereoselective hydrolysis of 1.4-benzodiazepine-2one derivatives. Biotechnology. 2011;4(5):71–76. (In Ukrainian).
  12. Redinbo MR, Bencharit S, Potter PM. Human carboxylesterase 1: from drug metabolism to drug discovery. Biochem Soc Trans. 2008 Jun;31(Pt 3):620-4. PubMed, CrossRef
  13. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, Bosron WF. Binding and hydrolysis of meperidine by human liver carboxylesterase hCE-1. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Jul;290(1):314-8. PubMed
  14. Xie M, Yang D, Wu M, Xue B, Yan B. Mouse liver and kidney carboxylesterase (M-LK) rapidly hydrolyzes antitumor prodrug irinotecan and the N-terminal three quarter sequence determines substrate selectivity. Drug Metab Dispos. 2003 Jan;31(1):21-7. PubMed, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.