Ukr.Biochem.J. 2016; Том 88, № 3, травень-червень, c. 54-65

doi: http://dx.doi.org/10.15407/ubj88.03.054

Вплив гіпоксії на експресію ядерних генів, що кодують мітохондріальні протеїни, в клітинах гліоми лінії U87

21.07.2016   Без категорії   No comments

O. Г. Мінченко1, О. О. Рябовол1, Д. О. Цимбал1,
Д. O. Мінченко1,2, О. О. Ратушна1

1Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна Національної академії наук України, Київ;
e-mail: ominchenko@yahoo.com;
2Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, Київ, Україна

Нами досліджувався вплив гіпоксії на експресію ядерних генів, що кодують мітохондріальні протеїни, у клітинах гліоми лінії U87 за умов пригнічення IRE1 (inositol-requiring-enzyme-1), який є центральним медіатором стресу ендоплазматичного ретикулума і контролює процеси проліферації та росту пухлин. Показано, що гіпоксія знижувала експресію генів малатдегідрогенази 2 (MDH2), малікензиму 2 (ME2), мітохондріальної аспартатамінотрансферази (GOT2) та субоди­ниці В сукцинатдегідрогенази (SDHB) у контрольних (трансфікованих вектором без вставки) клітин гліоми геноспецифічно. У той самий час рівень експресії генів NADP+-залеж­ної мітохондріальної ізоцитратдегідрогенази 2 (IDH2) та субодиниці D сукцинатдегідрогенази (SDHD) у цих клітинах в умовах гіпоксії істотно не змінювався. Встановлено також, що пригнічення функції сигнального ензиму IRE1 у клітинах гліоми лінії U87 послаблювало ефект гіпоксії на експресію генів ME2, GOT2 і SDHB, а також робило чутливим до гіпоксії ген IDH2. Більше того, експресія всіх досліджених генів була геноспецифічно залежною від опосередкованого ІRE1 сигналювання стресу ендоплазматичного ретикулума, оскільки пригнічення IRE1 істотно знижувало їх експресію в умовах нормоксії, за винятком гена IDH2, рівень експресії якого різко підвищувався. Таким чином, зміни рівня експресії ядерних генів, що кодують протеїни ME2, MDH2, IDH2, SDHB, SDHD та GOT2, можливо віддзеркалюють метаболічне репрограмування мітохондрій за гіпоксії та стресу ендоплазматичного ретикулума, опосередкованого IRE1 сигнальним шляхом, і корелюють зі зниженням проліферації клітин гліоми за умов пригнічення функції ензиму IRE1.

Ключові слова: , , , ,

Посилання:

  1. Lee WT, St John J. The control of mitochondrial DNA replication during development and tumorigenesis. Ann N Y Acad Sci. 2015 Sep;1350:95-106. Review. PubMed, CrossRef
  2. Cobanoglu B, Ceyran AB, Simsek M, Şenol S. Immunohistochemical analysis of Bax and AIF in colorectal tumors. Int J Clin Exp Med. 2015 Sep 15;8(9):16071-6. PubMed, PubMedCentral
  3. Zhdanov DD, Fahmi T, Wang X, Apostolov EO, Sokolov NN, Javadov S, Basnakian AG. Regulation of Apoptotic Endonucleases by EndoG. DNA Cell Biol. 2015 May;34(5):316-26. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  4. Zhao H, Wang C, Lu B, Zhou Z, Jin Y, Wang Z, Zheng L, Liu K, Luo T, Zhu D, Chi G, Luo Y, Ge P. Pristimerin triggers AIF-dependent programmed necrosis in glioma cells via activation of JNK. Cancer Lett. 2016 Apr 28;374(1):136-48. PubMed, CrossRef
  5. Minchenko OH, Tsymbal DO, Minchenko DO, Riabovol OO, Ratushna OO, Karbovskyi  LL. Hypoxic regulation of the expressions of cell proliferation related genes in U87 glioma cells upon inhibition of IRE1 signaling enzyme. Ukr Biochem J. 2016;88(1):11-21.  CrossRef
  6. Linkowska K, Jawień A, Marszałek A, Malyarchuk BA, Tońska K, Bartnik E, Skonieczna K, Grzybowski T. Mitochondrial DNA Polymerase γ Mutations and Their Implications in mtDNA Alterations in Colorectal Cancer. Ann Hum Genet. 2015 Sep;79(5):320-328. PubMed, CrossRef
  7. Swan EJ, Maxwell AP, McKnight AJ. Distinct methylation patterns in genes that affect mitochondrial function are associated with kidney disease in blood-derived DNA from individuals with Type 1 diabetes. Diabet Med. 2015 Aug;32(8):1110-5. PubMed, CrossRef
  8. Minchenko OH, Kryvdiuk IV, Riabovol OO, Minchenko DO, Danilovskyi SV, Ratushna OO.  Inhibition of IRE1 modifies the hypoxic regulation of GADD family gene expressions in U87 glioma cells. Ukr Biochem J. 2016; 88(2): 25-34. CrossRef
  9. Lenihan CR, Taylor CT. The impact of hypoxia on cell death pathways. Biochem Soc Trans. 2013 Apr;41(2):657-63. Review. PubMed, CrossRef
  10. Zhang X, Bian X, Kong J. The proapoptotic protein BNIP3 interacts with VDAC to induce mitochondrial release of endonuclease G. PLoS One. 2014 Dec 1;9(12):e113642. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  11. Manié SN, Lebeau J, Chevet E. Cellular mechanisms of endoplasmic reticulum stress signaling in health and disease. 3. Orchestrating the unfolded protein response in oncogenesis: an update. Am J Physiol Cell Physiol. 2014 Nov 15;307(10):C901-7. Review. PubMed, CrossRef
  12. Hetz C, Chevet E, Harding HP. Targeting the unfolded protein response in disease. Nat Rev Drug Discov. 2013 Sep;12(9):703-19. Review. PubMed, CrossRef
  13. 13. Wang S, Kaufman RJ. The impact of the unfolded protein response on human disease. J Cell Biol. 2012 Jun 25;197(7):857-67. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  14. Auf G, Jabouille A, Guérit S, Pineau R, Delugin M, Bouchecareilh M, Magnin N, Favereaux A, Maitre M, Gaiser T, von Deimling A, Czabanka M, Vajkoczy P, Chevet E, Bikfalvi A, Moenner M. Inositol-requiring enzyme 1alpha is a key regulator of angiogenesis and invasion in malignant glioma. Proc Natl Acad Sci USA. 2010 Aug 31;107(35):15553-8. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  15. Auf G, Jabouille A, Delugin M, Guérit S, Pineau R, North S, Platonova N, Maitre M, Favereaux A, Vajkoczy P, Seno M, Bikfalvi A, Minchenko D, Minchenko O, Moenner M. High epiregulin expression in human U87 glioma cells relies on IRE1α and promotes autocrine growth through EGF receptor. BMC Cancer. 2013 Dec 13;13:597. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  16. Jiang P, Du W, Mancuso A, Wellen KE, Yang X. Reciprocal regulation of p53 and malic enzymes modulates metabolism and senescence. Nature. 2013 Jan 31;493(7434):689-93. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  17. Ren JG, Seth P, Everett P, Clish CB, Sukhatme VP. Induction of erythroid differentiation in human erythroleukemia cells by depletion of malic enzyme 2. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12520. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  18. Ren JG, Seth P, Clish CB, Lorkiewicz PK, Higashi RM, Lane AN, Fan TW, Sukhatme VP. Knockdown of malic enzyme 2 suppresses lung tumor growth, induces differentiation and impacts PI3K/AKT signaling. Sci Rep. 2014 Jun 24;4:5414. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  19. Hsieh JY, Li SY, Tsai WC, Liu JH, Lin CL, Liu GY, Hung HC. A small-molecule inhibitor suppresses the tumor-associated mitochondrial NAD(P)+-dependent malic enzyme (ME2) and induces cellular senescence. Oncotarget. 2015 Aug 21;6(24):20084-98. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  20. Yang H, Zhou L, Shi Q, Zhao Y, Lin H, Zhang M, Zhao S, Yang Y, Ling ZQ, Guan KL, Xiong Y, Ye D. SIRT3-dependent GOT2 acetylation status affects the malate-aspartate NADH shuttle activity and pancreatic tumor growth. EMBO J. 2015 Apr 15;34(8):1110-25.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  21. Eleftheriadis T, Pissas G, Antoniadi G, Liakopoulos V, Stefanidis I. Malate dehydrogenase-2 inhibitor LW6 promotes metabolic adaptations and reduces proliferation and apoptosis in activated human T-cells. Exp Ther Med. 2015 Nov;10(5):1959-1966.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  22. Viswanath P, Chaumeil MM, Ronen SM. Molecular Imaging of Metabolic Reprograming in Mutant IDH Cells. Front Oncol. 2016 Mar 14;6:60. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  23. Flavahan WA, Drier Y, Liau BB, Gillespie SM, Venteicher AS, Stemmer-Rachamimov AO, Suvà ML, Bernstein BE. Insulator dysfunction and oncogene activation in IDH mutant gliomas. Nature. 2016 Jan 7;529(7584):110-4. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  24. Park JB, Nagar H, Choi S, Jung SB, Kim HW, Kang SK, Lee JW, Lee JH, Park JW, Irani K, Jeon BH, Song HJ, Kim CS. IDH2 deficiency impairs mitochondrial function in endothelial cells and endothelium-dependent vasomotor function. Free Radic Biol Med. 2016 May;94:36-46.  PubMed, CrossRef
  25. Agaimy A. Succinate dehydrogenase (SDH)-deficient renal cell carcinoma. Pathologe. 2016 Mar;37(2):144-52. German. PubMed, CrossRef
  26. Miettinen M. Succinate dehydrogenase-deficient tumors–a novel mechanism of tumor formation. Duodecim. 2015;131(22):2149-56. Review. Finnish. PubMed
  27. Scholz SL, Horn S, Murali R, Möller I, Sucker A, Sondermann W, Stiller M, Schilling B, Livingstone E, Zimmer L, Reis H, Metz CH, Zeschnigk M, Paschen A, Steuhl KP, Schadendorf D, Westekemper H, Griewank KG. Analysis of SDHD promoter mutations in various types of melanoma. Oncotarget. 2015 Sep 22;6(28):25868-82. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  28. Saxena N, Maio N, Crooks DR, Ricketts CJ, Yang Y, Wei MH, Fan TW, Lane AN, Sourbier C, Singh A, Killian JK, Meltzer PS, Vocke CD, Rouault TA, Linehan WM. SDHB-Deficient Cancers: The Role of Mutations That Impair Iron Sulfur Cluster Delivery. J Natl Cancer Inst. 2016 Jan;108(1):djv287. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  29. Denko NC. Hypoxia, HIF1 and glucose metabolism in the solid tumour. Nat Rev Cancer. 2008 Sep;8(9):705-13. PubMed, CrossRef
  30. Minchenko DO, Danilovskyi SV, Kryvdiuk IV, Bakalets TV, Lypova NM, Karbovsky LL, Minchenko OH. Inhibition of ERN1 modifies the hypoxic regulation of the expression of TP53-related genes in U87 glioma cells. Endoplasm Reticul Stress Dis. 2014 Jan 1;1(1):18-26. CrossRef
  31. Minchenko O, Opentanova I, Minchenko D, Ogura T, Esumi H. Hypoxia induces transcription of 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase-4 gene via hypoxia-inducible factor-1alpha activation. FEBS Lett. 2004 Oct 8;576(1-2):14-20. PubMed, CrossRef
  32. Bochkov VN, Philippova M, Oskolkova O, Kadl A, Furnkranz A, Karabeg E, Afonyushkin T, Gruber F, Breuss J, Minchenko A, Mechtcheriakova D, Hohensinner P, Rychli K, Wojta J, Resink T, Erne P, Binder BR, Leitinger N. Oxidized phospholipids stimulate angiogenesis via autocrine mechanisms, implicating a novel role for lipid oxidation in the evolution of atherosclerotic lesions. Circ Res. 2006 Oct 13;99(8):900-8.  PubMed, CrossRef
  33. 33.  Minchenko DО, Karbovskyi LL, Danilovskyi SV, Moenner M, Minchenko OH. Effect of hypoxia and glutamine or glucose deprivation on the expression of retinoblastoma and retinoblastoma-related genes in ERN1 knockdown glioma U87 cell line. Am J Mol Biol. 2012; 2(1): 21-31. CrossRef
  34. 34.  Minchenko DO, Kharkova AP, Karbovskyi LL, Minchenko OH. Expression of insulin-like growth factor binding protein genes and its hypoxic regulation in U87 glioma cells depends on ERN1 mediated signaling pathway of endoplasmic reticulum stress. Endocr Regul. 2015 Apr;49(2):73-83. PubMed, CrossRef
  35. 35. Minchenko OH, Kharkova AP, Minchenko DO, Karbovskyi LL. Effect of hypoxia on the expression of IGFBP6, IGFBP7, NOV, CYR61, WISP1, and WISP2 genes in U87 glioma cells depends on ERN1 mediated signaling pathway of endoplasmic reticulum stress. Ukr Biochem J. 2015 Nov-Dec;87(6):52-63. PubMed,  CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.