Tag Archives: фармакофорне моделювання
Пошук in silico і біохімічне обгрунтування ймовірних молекулярних мішеней похідного 4-тіазолідинону Les-3833 як потенційної протипухлинної сполуки
Л. Кобилінська1*, Д. Хилюк2, І. Субтельна2, М. Кіцера3, Р. Лесик2
1Кафедра біохімії, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Україна;
2Кафедра фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Україна;
3Інститут біології клітини НАН України, Львів;
*e-mail: Kobylinska_Lesya@meduniv.lviv.ua; lesya8@gmail.com
Отримано: 16 січня 2021; Затверджено: 23 квітень 2021
Синтетичні похідні 4-тіазолідинону мають широкий спектр фармакологічної дії, тому їх активно досліджують для створення нових молекул і розробки активних фармацевтичних інгредієнтів для хіміотерапії. У нашому попередньому дослідженні піразолін-тіазолідинон-ізатинових кон’югатів було встановлено, що Les-3833 є найактивнішою сполукою, яка може діяти шляхом інгібування біологічних мішеней PARP-, MAPK-, JNK-, Bcl-2-, CDK1/циклін B, та/або сімейства каспаз. Метою цього дослідження було проведення молекулярного докінгу, що дозволило побудувати модель фармакофору для сполуки Les-3833 і дослідити ймовірні біологічні мішені. Використовували програмний пакет AutoDock Vina ®. Просторову оптимізацію структури досліджуваної молекули виконували за допомогою програмного пакету HyperChem 7.5. Проведено дослідження молекулярного докінгу ймовірних біологічних мішеней, що дало змогу побудувати модель фармакофору. Вивчено молекулярні моделі Les-3833 із 11 ензимами, які беруть участь у механізмах апоптозу. За результатами фармакофорного моделювання цих 11 ензимів встановлено, що Les-3833 буде найактивнішим для Chk-1, каспази-6 та каспази-8. Імуноблот аналіз засвідчив, що Les-3833 призводить до пригнічення фосфорилування Ser345, яке індукується етопозидом, найважливішою модифікацією, яка відповідає за активність Chk-1. Пропонується кілька механізмів вираження протипухлинної активності похідними 4-тіазолідинону, така мультиафінність є характерною особливістю для цих похідних. Докінг-аналіз підтвердив спорідненість досліджуваної сполуки Les-3833 до інгібітора топоізомерази II та високу можливість інгібувальної взаємодії з ензимами Chk-1, каспазою-6 і каспазою-8.