Tag Archives: механізм інгібування
1,3-Оксазол-4-ілфосфонієві солі як новий клас непептидних інгібіторів фурину
Т. В. Осадчук1, В. К. Кібірєв1,2, О. В. Шибирин1, А. В. Семироз1,
Є. С. Велігіна1, Е. Р. Абдурахманова1, В. С. Броварець1
1Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В. П. Кухаря НАН України, Київ;
e-mail: brovarets@bpci.kiev.ua;
2Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ
Отримано: 22 лютого 2019; Затверджено: 17 травня 2019
Синтезовано низку нових похідних 1,3-оксазол-4-ілфосфонієвих солей, які містять у С2- та С5-положеннях гетероциклу електронодонорні або електроноакцепторні групи. Сполуки охарактеризовано 1Н, 31Р ЯМР- та ІЧ-спектроскопією, даними елементного аналізу та хромато-масспектрометрії. Знайдено, що ці азоли є новим класом непептидних інгібіторів фурину. Залежно від хімічної будови вони інактивують ензим за механізмом конкурентного, неконкурентного або змішаного інгібування. Оцінка синтезованих похідних як інгібіторів фурину показала, що серед трифенілфосфонієвих солей оксазол 12, який містить у С2-положенні 2,4-дихлорфеніл-, а у С5 – MeS-групу, є найактивнішим (Kі = 1,57 мкМ) конкурентним інгібітором ензиму. Результати свідчать про те, що хімічна модифікація фосфонієвих похідних оксазолу може бути корисною для створення потужніших та селективних інгібіторів фурину.
Синтез і дослідження властивості похідних амідиногідразильованих ароматичних сполук як інгібіторів фурину
Т. В. Осадчук1, А. В. Семироз1, О. В. Шибирин1, В. К. Кібірєв1,2
1Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ;
2Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
e-mail: osadchuk@bpci.kiev.ua
Пропротеїнконвертаза фурин відіграє ключову роль у багатьох патологічних процесах, таких, наприклад, як рак, бактеріальні та вірусні захворювання, нейродегенеративні порушення та діабет. Тому інгібітори фурину можуть бути багатообіцяючими терапевтичними засобами для лікування цих захворювань. Нами було синтезовано низку нових непептидних інгібіторів ензиму, які містили амідиногідразовані групи, що знаходилися в бензольних кільцях в орто-, мета– або пара-положеннях відносно лінкера. Із результатів біологічного тестування випливає, що положення амідиногідразонових груп в ароматичних кільцях істотно впливало на антифуринову активність сполук. Знайдено, що заміна лінкерів, які містили пропокси-групу, на «місток» із бензольним кільцем, обумовлювала ріст інгібіторної активності цих сполук. Їх вплив на фурин залежав також від заміщення атома водню в амідиногідразоновому угрупованні на метильну групу. Показано, що ці сполуки блокують активність ензиму за механізмом змішаного інгібування, а значення Kі синтезованих бісамідиногідразонів знаходяться на мікромолярному рівні.