Tag Archives: паклітаксел
Біохімічні ефекти комбінованої дії γ-опромінення та паклітакселу на клітини анапластичного раку щитовидної залози
В. М. Пушкарьов, О. І. Ковзун, В. В. Пушкарьов, М. Д. Тронько
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин
ім. В. П. Комісаренка НАМН України», Київ;
e-mail: pushkarev.vm@gmail.com
Метою роботи було вивчення біохімічних ефектів паклітакселу (Ptx), γ-опромінення (IR) та їх комбінації в клітинах недиференційованого раку щитовидної залози (АТС). IR активує звичайні за пошкодження ДНК сигнальні механізми і виявляє певний мітогенний ефект шляхом інактивації протеїну ретинобластоми (pRb). Спостерігається виражений антагонізм між Ptx і IR щодо регуляторів клітинного циклу – пухлинного супресора p53, pRb, CHK2 та c-Abl, а також експресії проапоптичного протеїну Bax. Цитотоксичність Ptx є помітно вищою порівняно з генотоксичним ефектом IR, але спільна дія обох агентів посилює активацію каспази-3 та, особливо, каспази-8. Ptx в низьких (1–25 нМ) концентраціях спричинює помітний радіопротекторний ефект.
Таким чином, в клітинах АТС спостерігали конкурентні взаємовідношення між IR і Ptx щодо фосфорилювання протеїнів, що контролюють клітинний цикл: p53, pRb, cAbl та експресії Bax. Водночас, комбінований вплив IR і Ptx посилює фосфорилювання антиапоптозного протеїну Bcl-2 та експресію інгібітора апоптозу – сурвайвіну. Підсумковий ефект цих подій можна розглядати як антиапоптотичний – у присутності Ptx цитотоксичність IR послаблюється.
Інгібітор транскрипційного фактора NF-κB, DHMEQ, посилює дію паклітакселу на клітини анапластичної карциноми щитоподібної залози in vitro і in vivo
В. В. Пушкарьов1, Д. В. Старенький2, В. М. Пушкарьов1, О. І. Ковзун1, М. Д. Тронько1
1ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України», Київ;
e-mail: pushkarev.vm@gmail.com;
2Department of Biochemistry, Medical College of Wisconsin, USA;
e-mail: dstarenki@mcw.edu
Вивчали дію протипухлинного препарату паклітакселу (Ptx) на біохімічні механізми, що регулюють апоптоз у клітинах анапластичної карциноми щитоподібної залози (ЩЗ). Показано, що поряд з апоптичними процесами, Ptx індукує сигнальні каскади, які забезпечують виживання клітин. Активація паклітакселем ядерного фактора каппа В (NF-κВ) призводить до посилення експресії низки антиапоптичних протеїнів, таких як survivin, cІAP та XIAP. Новий інгібітор NF-κВ, дегідроксиметилепоксиквіноміцин (DHMEQ), посилює цитотоксичний ефект Ptx щодо клітин анапластичної карциноми ЩЗ. У клітинах, проінкубованих з обома препаратами, спостерігали посилення активації каспази-3 та -9, розщеплення полі-(АDP-рибозо)-полімерази (PARP) та зменшення кількості протеїнів-супресорів апоптозу. За підвищених концентрацій Ptx та DHMEQ спостерігали втрату мітохондріями трансмембранного потенціалу (ΔΨm). Пригнічення NF-κВ посилює також ефект паклітакселу щодо пухлин, які утворюються шляхом ксенотрансплантації мишам клітин лінії FRO. У тварин, яким вводили одночасно паклітаксел та інгібітор NF-κВ, спостерігали зменшення об’єму пухлин, що вірогідно відрізнялося від ефектів кожної зі сполук введених окремо. Таким чином, комбіноване застосування паклітакселу та інгібітора NF-κВ пригнічує біохімічні процеси, що зумовлюють стійкість клітин анапластичної карциноми ЩЗ до дії паклітакселу.