Ukr.Biochem.J. 2015; Том 87, № 2, березень-квітень, c. 76-87

doi: http://dx.doi.org/10.15407/ubj87.02.076

Блокада сигнального ензиму ERN1 змінює гіпоксичну регуляцію експресії генів E2F8, EPAS1, HOXC6, ATF3, TBX3 ТА FOXF1 у клітинах гліоми лінії U87

15.07.2015   Без категорії   No comments

О. Г. Мінченко1, Д. О. Цимбал1, Д. O. Мінченко1,2,
O. В. Ковалевська1, Л. Л. Карбовський1, А. Бікфалві3

1Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
e-mail: ominchenko@yahoo.com;
2Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, Київ, Україна;
3INSERM U1029 Лабораторія ангіогенезу і мікрооточення пухлини,
Університет Бордо 1, Таленс, Франція

Гіпоксія, як і стрес ендоплазматичного ретикулума, є важливими факторами росту злоякісних пухлин і контролю експресії генів, що регулюють численні метаболічні процеси та проліферацію клітин. Більше того, блокада ERN1 (сигналювання від ендоплазматичного ретикулума до ядра 1) призводить до пригнічення проліферації клітин та росту пухлин. Ми вивчали ефект гіпоксії на експресію генів, що кодують транскрипційні фактори, такі як E2F8 (E2F transcription factor 8), EPAS1 (endothelial PAS domain protein 1), TBX3 (T-box 3), ATF3 (activating transcription factor 3), FOXF1 (forkhead box F1), і HOXC6 (homeobox C6) у клітинах гліоми лінії U87 з нормальною та пригніченою функцією ERN1. Встановлено, що гіпоксія посилює експресію генів HOXC6, E2F8, ATF3 та EPAS1, але не змінює експресію генів TBX3 і FOXF1 у клітинах гліоми з нормальною функцією ERN1. У той же час у клітинах гліоми із пригніченою функцією ERN1 рівень експресії всіх досліджених генів, за винятком гена TBX3, істотно знижується. Більше того, пригнічення функції сигнального ензиму ERN1 модифікує ефект гіпоксії на експресію генів цих транскрипційних факторів: знімає або індукує цю регуляцію, а також впливає на напрямок та величину ефекту гіпоксії. Таким чином, у цій роботі показано, що точно відрегульована експресія генів, які контролюють процеси проліферації, залежить від гіпоксії та стресу ендоплазматичного ретикулума, опосередкованого ERN1-сигналюванням, і що одержані результати корелюють зі зниженою проліферацією клітин гліоми із пригніченою функцією ERN1.

Ключові слова: , , , , , , , , , ,

Посилання:

  1. Minchenko OH, Khar’kova AP, Bakalets’ TV, Kryvdiuk IV. Endoplasmic reticulum stress, its sensor and signalling systems and the role in regulation of gene expression at malignant tumor growth and hypoxia. Ukr Biokhim Zhurn. 2013 Sep-Oct;85(5):5-16. Review. Ukrainian. PubMed, CrossRef
  2. Lenihan CR, Taylor CT. The impact of hypoxia on cell death pathways. Biochem Soc Trans. 2013 Apr;41(2):657-63. Review. PubMed, CrossRef
  3. Johnson AB, Denko N, Barton MC. Hypoxia induces a novel signature of chromatin modifications and global repression of transcription. Mutat Res. 2008 Apr 2;640(1-2):174-9. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  4. Denko NC. Hypoxia, HIF1 and glucose metabolism in the solid tumour. Nat Rev Cancer. 2008 Sep;8(9):705-13. PubMed, CrossRef
  5. Bi M, Naczki C, Koritzinsky M, Fels D, Blais J, Hu N, Harding H, Novoa I, Varia M, Raleigh J, Scheuner D, Kaufman RJ, Bell J, Ron D, Wouters BG, Koumenis C. ER stress-regulated translation increases tolerance to extreme hypoxia and promotes tumor growth. EMBO J. 2005 Oct 5;24(19):3470-81. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  6. Wang S, Kaufman RJ. The impact of the unfolded protein response on human disease. J Cell Biol. 2012 Jun 25;197(7):857-67. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  7. Fels DR, Koumenis C. The PERK/eIF2alpha/ATF4 module of the UPR in hypoxia resistance and tumor growth. Cancer Biol Ther. 2006 Jul;5(7):723-8. Review. PubMed, CrossRef
  8. Hollien J, Lin JH, Li H, Stevens N, Walter P, Weissman JS. Regulated Ire1-dependent decay of messenger RNAs in mammalian cells. J Cell Biol. 2009 Aug 10;186(3):323-31.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  9. Zhang K, Kaufman RJ. The unfolded protein response: a stress signaling pathway critical for health and disease. Neurology. 2006 Jan 24;66(1 Suppl 1):S102-9. Review. PubMed, CrossRef
  10. Hetz C, Chevet E, Harding HP. Targeting the unfolded protein response in disease. Nat Rev Drug Discov. 2013 Sep;12(9):703-19. Review.  PubMed, CrossRef
  11.  Minchenko OH, Kubaichuk KI, Minchen­ko DO, Kovalevska OV, Kulinich AO, Lypova NM. Molecular mechanisms of ERN1-mediated angiogenesis. Int J Physiol Pathophysiol. 2014;5(1):1-22. CrossRef
  12. Schröder M. Endoplasmic reticulum stress responses. Cell Mol Life Sci. 2008 Mar;65(6):862-94. Review. PubMed
  13. Acosta-Alvear D, Zhou Y, Blais A, Tsikitis M, Lents NH, Arias C, Lennon CJ, Kluger Y, Dynlacht BD. XBP1 controls diverse cell type- and condition-specific transcriptional regulatory networks. Mol Cell. 2007 Jul 6;27(1):53-66. PubMed, CrossRef
  14. Korennykh AV, Egea PF, Korostelev AA, Finer-Moore J, Zhang C, Shokat KM, Stroud RM, Walter P. The unfolded protein response signals through high-order assembly of Ire1. Nature. 2009 Feb 5;457(7230):687-93. PubMed PubMedCentral, CrossRef
  15. Pluquet O, Dejeans N, Bouchecareilh M, Lhomond S, Pineau R, Higa A, Delugin M, Combe C, Loriot S, Cubel G, Dugot-Senant N, Vital A, Loiseau H, Gosline SJ, Taouji S, Hallett M, Sarkaria JN, Anderson K, Wu W, Rodriguez FJ, Rosenbaum J, Saltel F, Fernandez-Zapico ME, Chevet E. Posttranscriptional regulation of PER1 underlies the oncogenic function of IREα. Cancer Res. 2013 Aug 1;73(15):4732-43. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  16. Romero-Ramirez L, Cao H, Nelson D, Hammond E, Lee AH, Yoshida H, Mori K, Glimcher LH, Denko NC, Giaccia AJ, Le QT, Koong AC. XBP1 is essential for survival under hypoxic conditions and is required for tumor growth. Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):5943-7. PubMed, CrossRef
  17. Aragón T, van Anken E, Pincus D, Serafimova IM, Korennykh AV, Rubio CA, Walter P. Messenger RNA targeting to endoplasmic reticulum stress signalling sites. Nature. 2009 Feb 5;457(7230):736-40. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  18. Moenner M, Pluquet O, Bouchecareilh M, Chevet E. Integrated endoplasmic reticulum stress responses in cancer. Cancer Res. 2007 Nov 15;67(22):10631-4. Review. PubMed, CrossRef
  19. Auf G, Jabouille A, Guérit S, Pineau R, Delugin M, Bouchecareilh M, Magnin N, Favereaux A, Maitre M, Gaiser T, von Deimling A, Czabanka M, Vajkoczy P, Chevet E, Bikfalvi A, Moenner M. Inositol-requiring enzyme 1alpha is a key regulator of angiogenesis and invasion in malignant glioma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Aug 31;107(35):15553-8. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  20. Drogat B, Auguste P, Nguyen DT, Bouchecareilh M, Pineau R, Nalbantoglu J, Kaufman RJ, Chevet E, Bikfalvi A, Moenner M. IRE1 signaling is essential for ischemia-induced vascular endothelial growth factor-A expression and contributes to angiogenesis and tumor growth in vivo. Cancer Res. 2007 Jul 15;67(14):6700-7. PubMed, CrossRef
  21. Auf G, Jabouille A, Delugin M, Guérit S, Pineau R, North S, Platonova N, Maitre M, Favereaux A, Vajkoczy P, Seno M, Bikfalvi A, Minchenko D, Minchenko O, Moenner M. High epiregulin expression in human U87 glioma cells relies on IRE1α and promotes autocrine growth through EGF receptor. BMC Cancer. 2013 Dec 13;13:597. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  22. Malhotra JD, Kaufman RJ. ER stress and its functional link to mitochondria: role in cell survival and death. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011 Sep 1;3(9):a004424. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  23. Washkowitz AJ, Gavrilov S, Begum S, Papaioannou VE. Diverse functional networks of Tbx3 in development and disease. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2012 May-Jun;4(3):273-83. Epub 2012 Feb 14. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  24. Deng Q, Wang Q, Zong WY, Zheng DL, Wen YX, Wang KS, Teng XM, Zhang X, Huang J, Han ZG. E2F8 contributes to human hepatocellular carcinoma via regulating cell proliferation. Cancer Res. 2010 Jan 15;70(2):782-91. PubMed, CrossRef
  25. Liu J, Edagawa M, Goshima H, Inoue M, Yagita H, Liu Z, Kitajima S. Role of ATF3 in synergistic cancer cell killing by a combination of HDAC inhibitors and agonistic anti-DR5 antibody through ER stress in human colon cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Mar 7;445(2):320-6. PubMed, CrossRef
  26. Raspaglio G, Petrillo M, Martinelli E, Li Puma DD, Mariani M, De Donato M, Filippetti F, Mozzetti S, Prislei S, Zannoni GF, Scambia G, Ferlini C. Sox9 and Hif-2α regulate TUBB3 gene expression and affect ovarian cancer aggressiveness. Gene. 2014 Jun 1;542(2):173-81. PubMed, CrossRef
  27. Rizzardi AE, Rosener NK, Koopmeiners JS, Isaksson Vogel R, Metzger GJ, Forster CL, Marston LO, Tiffany JR, McCarthy JB, Turley EA, Warlick CA, Henriksen JC, Schmechel SC. Evaluation of protein biomarkers of prostate cancer aggressiveness. BMC Cancer. 2014 Apr 5;14(1):244. PubMed, CrossRef
  28. Katoh M, Igarashi M, Fukuda H, Nakagama H, Katoh M. Cancer genetics and genomics of human FOX family genes. Cancer Lett. 2013 Jan 28;328(2):198-206. Epub 2012 Sep 27. Review. PubMed, CrossRef
  29. Weijts BG, Bakker WJ, Cornelissen PW, Liang KH, Schaftenaar FH, Westendorp B, de Wolf CA, Paciejewska M, Scheele CL, Kent L, Leone G, Schulte-Merker S, de Bruin A. E2F7 and E2F8 promote angiogenesis through transcriptional activation of VEGFA in cooperation with HIF1. EMBO J. 2012 Oct 3;31(19):3871-84.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  30. Christensen J, Cloos P, Toftegaard U, Klinkenberg D, Bracken AP, Trinh E, Heeran M, Di Stefano L, Helin K. Characterization of E2F8, a novel E2F-like cell-cycle regulated repressor of E2F-activated transcription. Nucleic Acids Res. 2005 Sep 22;33(17):5458-70. PubMed PubMedCentral, CrossRef
  31. Li J, Weinberg MS, Zerbini L, Prince S. The oncogenic TBX3 is a downstream target and mediator of the TGF-β1 signaling pathway. Mol Biol Cell. 2013 Nov;24(22):3569-76.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  32. Du HF, Ou LP, Yang X, Song XD, Fan YR, Tan B, Luo CL, Wu XH. A new PKCα/β/TBX3/E-cadherin pathway is involved in PLCε-regulated invasion and migration in human bladder cancer cells. Cell Signal. 2014 Mar;26(3):580-93. PubMed, CrossRef
  33. Du YB, Dong B, Shen LY, Yan WP, Dai L, Xiong HC, Liang Z, Kang XZ, Qin B, Chen KN. The survival predictive significance of HOXC6 and HOXC8 in esophageal squamous cell carcinoma. J Surg Res. 2014 May 15;188(2):442-50. PubMed, CrossRef
  34. Zhang Q, Jin XS, Yang ZY, Wei M, Liu BY, Gu QL. Upregulated Hoxc6 expression is associated with poor survival in gastric cancer patients. Neoplasma. 2013;60(4):439-45. PubMed, CrossRef
  35. Tamura M, Sasaki Y, Koyama R, Takeda K, Idogawa M, Tokino T. Forkhead transcription factor FOXF1 is a novel target gene of the p53 family and regulates cancer cell migration and invasiveness. Oncogene. 2014 Oct 2;33(40):4837-46. Epub 2013 Nov 4. PubMed, CrossRef
  36. Saito RA, Micke P, Paulsson J, Augsten M, Peña C, Jönsson P, Botling J, Edlund K, Johansson L, Carlsson P, Jirström K, Miyazono K, Ostman A. Forkhead box F1 regulates tumor-promoting properties of cancer-associated fibroblasts in lung cancer. Cancer Res. 2010 Apr 1;70(7):2644-54.  PubMed, CrossRef
  37. Wei S, Wang H, Lu C, Malmut S, Zhang J, Ren S, Yu G, Wang W, Tang DD, Yan C. The activating transcription factor 3 protein suppresses the oncogenic function of mutant p53 proteins. J Biol Chem. 2014 Mar 28;289(13):8947-59. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  38. Wu ZY, Wei ZM, Sun SJ, Yuan J, Jiao SC. Activating transcription factor 3 promotes colon cancer metastasis. Tumour Biol. 2014 Aug;35(8):8329-34. PubMed, CrossRef
  39. Feng J, Sun Q, Wu T, Lu J, Qu L, Sun Y, Tian L, Zhang B, Li D, Liu M. Upregulation of ATF-3 is correlated with prognosis and proliferation of laryngeal cancer by regulating Cyclin D1 expression. Int J Clin Exp Pathol. 2013 Sep 15;6(10):2064-70. eCollection 2013.PubMed, PubMedCentral
  40. Sato A, Nakama K, Watanabe H, Satake A, Yamamoto A, Omi T, Hiramoto A, Masutani M, Wataya Y, Kim HS. Role of activating transcription factor 3 protein ATF3 in necrosis and apoptosis induced by 5-fluoro-2′-deoxyuridine. FEBS J. 2014 Apr;281(7):1892-900. PubMed, CrossRef
  41. Ahmad A, Ahmad S, Malcolm KC, Miller SM, Hendry-Hofer T, Schaack JB, White CW. Differential regulation of pulmonary vascular cell growth by hypoxia-inducible transcription factor-1α and hypoxia-inducible transcription factor-2α. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Jul;49(1):78-85. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  42. Bangoura G, Yang LY, Huang GW, Wang W. Expression of HIF-2alpha/EPAS1 in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2004 Feb 15;10(4):525-30. PubMed
  43. Minchenko O, Opentanova I, Minchenko D, Ogura T, Esumi H. Hypoxia induces transcription of 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase-4 gene via hypoxia-inducible factor-1alpha activation. FEBS Lett. 2004 Oct 8;576(1-2):14-20. PubMed, CrossRef
  44. Minchenko DО, Kubajchuk KІ, Ratush­na OO, Komisarenko SV, Minchenko OH. The effect of hypoxia and ischemic condition on the expression of VEGF genes in glioma U87 cells is dependent on ERN1 knockdown. Adv Biol Chem. 2012;2(2):198-206.
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.