Ukr.Biochem.J. 2012; Том 84, № 2, березень-квітень, c. 5-29

Структура та властивості інгібіторів пропротеїнконвертаз

В. К. Кібірєв, Т. В. Осадчук

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ;
e-mail: kibirev@bpci.kiev.ua

Огляд присвячено обговоренню влас­тивостей пропротеїнконвертаз (ПК) –внутрішньоклітинних кальційзалежних серинових ендопротеаз тварин, що відіграють першочергову роль у процесінгу неактивних попередників протеїнів і перетворенні їх на біологічно активні продукти. ПК беруть також участь у розвитку широкого кола захворювань, що включають бактеріальні та вірусні інфекції, рак, хворобу Альцгеймера, ожиріння та ін. Тому ці ензими розглядаються як перспективні мішені для створення сучасних терапевтичних  препаратів.
Для ПК ідентифіковано всього декілька ендогенних макромолекулярних інгібіторів: pro7B2 (Proprotein 7B2) – специфічний шаперон для РС2, граніноподібний попередник нейроендокринного протеїну proSAAS – селективний ліганд для РС1 та серпін Spn4A (Serine Proteinase Inhibitor) із Drosophila melanogaster, котрий інгібує РС2 і фурин. Методом спрямованого мутагенезу було створено біоінженерні інгібітори ПК.
Як інгібітори ПК розглянуто певні фрагменти протеїнів та пептидів, зокрема поліаргініни та невеликі інгібітори, що містять псевдопептидний зв’язок на ділянці розщеп­лення пептидного субстрату.
Обговорюються інгібіторні властивості різноманітних сполук непептидної природи: похідних андрографоліда, виділених із рослини Andrographis paniculata (для фурину Ki = 2,6–200 мкМ); деяких аналогів піридину, здатних утворювати комплекси з іонами міді або цинку, що інгібують фурин з ІС50 = 5–10 мкМ; похідних 2,5-дидезоксистрептаміну, які містять в своїй структурі гуанідинові групи (для фурину Ki = 6–812 нМ), а також низки дикумаролів (Ki = 1–185 мкМ для фурину) та флавоноїдів, що інгібують фурин з Ki = 5–230 мкМ . Розглянуто інгібіторний ефект так званих енедіїніл-амінокислот та пептидів на їх основі (Кі біля 40 нМ для фурину), а також інгібування РС2 N-ацильованими біциклічними гуанідинами (Ki = 3,3–10 мкМ) та похідними піролідин-дипіразолу (Ki = 0,54–10 мкМ).
Показано, що деякі з синтезованих похідних можуть бути використані як сполуки-лідери для дизайну  специфічних інгібіторів ПК.

Ключові слова: , , , ,


Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.