Tag Archives: непептидні інгібітори
Структура та властивості інгібіторів пропротеїнконвертаз
В. К. Кібірєв, Т. В. Осадчук
Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ;
e-mail: kibirev@bpci.kiev.ua
Огляд присвячено обговоренню властивостей пропротеїнконвертаз (ПК) –внутрішньоклітинних кальційзалежних серинових ендопротеаз тварин, що відіграють першочергову роль у процесінгу неактивних попередників протеїнів і перетворенні їх на біологічно активні продукти. ПК беруть також участь у розвитку широкого кола захворювань, що включають бактеріальні та вірусні інфекції, рак, хворобу Альцгеймера, ожиріння та ін. Тому ці ензими розглядаються як перспективні мішені для створення сучасних терапевтичних препаратів.
Для ПК ідентифіковано всього декілька ендогенних макромолекулярних інгібіторів: pro7B2 (Proprotein 7B2) – специфічний шаперон для РС2, граніноподібний попередник нейроендокринного протеїну proSAAS – селективний ліганд для РС1 та серпін Spn4A (Serine Proteinase Inhibitor) із Drosophila melanogaster, котрий інгібує РС2 і фурин. Методом спрямованого мутагенезу було створено біоінженерні інгібітори ПК.
Як інгібітори ПК розглянуто певні фрагменти протеїнів та пептидів, зокрема поліаргініни та невеликі інгібітори, що містять псевдопептидний зв’язок на ділянці розщеплення пептидного субстрату.
Обговорюються інгібіторні властивості різноманітних сполук непептидної природи: похідних андрографоліда, виділених із рослини Andrographis paniculata (для фурину Ki = 2,6–200 мкМ); деяких аналогів піридину, здатних утворювати комплекси з іонами міді або цинку, що інгібують фурин з ІС50 = 5–10 мкМ; похідних 2,5-дидезоксистрептаміну, які містять в своїй структурі гуанідинові групи (для фурину Ki = 6–812 нМ), а також низки дикумаролів (Ki = 1–185 мкМ для фурину) та флавоноїдів, що інгібують фурин з Ki = 5–230 мкМ . Розглянуто інгібіторний ефект так званих енедіїніл-амінокислот та пептидів на їх основі (Кі біля 40 нМ для фурину), а також інгібування РС2 N-ацильованими біциклічними гуанідинами (Ki = 3,3–10 мкМ) та похідними піролідин-дипіразолу (Ki = 0,54–10 мкМ).
Показано, що деякі з синтезованих похідних можуть бути використані як сполуки-лідери для дизайну специфічних інгібіторів ПК.
Синтез, біологічне тестування та докінг нових бісамідиногідразонів як інгібіторів фурину
В. К. Кібірєв1, Т. В. Осадчук2, О. П. Козаченко2, В. Холодович3, О. Д. Федоряк2, В. С. Броварець2
1Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
e-mail: kibirev@biochem.kiev.ua;
2Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ;
3Ратгерський університет, Ньюарк, США
Взаємодією гідрокарбонату аміногуанідину із трьома діарильними дикарбальдегідами одержано нові бісамідиногідразони – непептидні інгібітори фурину, що характеризуються величинами констант інгібування (Kі) в межах 0,74–1,54 мкМ. Їхні бензольні кільця зв’язуються між собою залишками п-гідрохінону, піперазину та, відповідно, адипінової кислоти. Докінг цих сполук у нещодавно опубліковану 3D-структуру фурину людини показав, що вони здатні одночасно взаємодіяти з підцентрами S1 та S4 ензиму. Загальний хід бісамідиногідразонів в активному центрі протеази є аналогічним до розташування хребта ліганду, який було кокристалізовано з фурином. Результати молекулярного моделювання дозволили намітити низку модифікацій структури синтезованих інгібіторів, які можуть поліпшити їхню антифуринову активність.