Ukr.Biochem.J. 2015; Том 87, № 1, січень-лютий, c. 55-63

doi: http://dx.doi.org/10.15407/ubj87.01.055

Синтез, біологічне тестування та докінг нових бісамідиногідразонів як інгібіторів фурину

В. К. Кібірєв1, Т. В. Осадчук2, О. П. Козаченко2, В. Холодович3, О. Д. Федоряк2, В. С. Броварець2

1Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
e-mail: kibirev@biochem.kiev.ua;
2Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ;
3Ратгерський університет, Ньюарк, США

Взаємодією гідрокарбонату аміногуанідину із трьома діарильними дикарбальдегідами одержано нові бісамідиногідразони – непептидні інгібітори фурину, що характеризуються величинами констант інгібування (Kі) в межах 0,74–1,54 мкМ. Їхні бензольні кільця зв’язуються між собою  залишками п-гідрохінону, піперазину та, відповідно, адипінової кислоти. Докінг цих сполук у нещодавно опубліковану 3D-структуру фурину людини показав, що вони здатні одночасно взаємодіяти з підцентрами S1 та S4 ензиму. Загальний хід бісамідиногідразонів в активному центрі протеази є аналогічним до розташування хребта ліганду, який було кокристалізовано з фурином. Результати молекулярного моделювання дозволили намітити низку модифікацій структури синтезованих інгібіторів, які можуть поліпшити їхню антифуринову активність.

Ключові слова: , , , ,


Посилання:

  1. Thomas G. Furin at the cutting edge: from protein traffic to embryogenesis and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002 Oct;3(10):753-66. Review. PubMedPubMedCentral, CrossRef
  2. Hosaka M, Nagahama M, Kim WS, Watanabe T, Hatsuzawa K, Ikemizu J, Murakami K, Nakayama K. Arg-X-Lys/Arg-Arg motif as a signal for precursor cleavage catalyzed by furin within the constitutive secretory pathway. J Biol Chem. 1991 Jul 5;266(19):12127-30. PubMed
  3. Nakayama K. Furin: a mammalian subtilisin/Kex2p-like endoprotease involved in processing of a wide variety of precursor proteins. Biochem J. 1997 Nov 1;327 ( Pt 3):625-35. Review. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  4. Mbikay M, Seidah NG. The proprotein convertases, 20 years later. Methods Mol. Biol. 2011;768:23-57. CrossRef
  5. Khatib A-M, Siegfried G, Chrétien M, Metrakos P, Seidah NG. Proprotein convertases in tumor progression and malignancy. Novel targets in cancer therapy. Am. J. Pathol. 2002;160(6):1921-1935. CrossRef
  6. Taylor NA, Van De Ven WJ, Creemers JW. Curbing activation: proprotein convertases in homeostasis and pathology. FASEB J. 2003 Jul;17(10):1215-27. Review. PubMed, CrossRef
  7. Chrétien M, Seidah NG, Basak A, Mbikay M. Proprotein convertases as therapeutic targets. Expert Opin Ther Targets. 2008 Oct;12(10):1289-300. PubMed, CrossRef
  8. De UC, Mishra P, Pal PR, Dinda B, Basak A. Non-peptide inhibitors of proprotein convertase subtilisin kexins (PCSKs). An overall review of existing and new data. (ed. Majid Khatib). Colloquium Series on Protein Activation and Cancer. 2012;1(3):1-76.
  9. Basak A. Inhibitors of proprotein convertases. J Mol Med. (Berl). 2005 Nov;83(11):844-55. Review. PubMed, CrossRef
  10. Kibirev VK, Osadchuk TV. Structure and properties of proprotein convertase inhibitors. Ukr Biokhim Zhurn. 2012 Mar-Apr;84(2):5-29. Russian. PubMed
  11. Becker GL, Lu Y, Hardes K, Strehlow B, Levesque C, Lindberg I, Sandvig K, Bakowsky U, Day R, Garten W, Steinmetzer T. Highly potent inhibitors of proprotein convertase furin as potential drugs for treatment of infectious diseases. J Biol Chem. 2012;287(26):21992-22003. CrossRef
  12. Couture F, D’Anjou F, Day R. On the cutting edge of proprotein convertase pharmacology: from molecular concepts to clinical applications. Biomol Concepts. 2011 Oct 1;2(5):421-438. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  13. Jiao GS, Cregar L, Wang J, Millis SZ, Tang C, O’Malley S, Johnson AT, Sareth S, Larson J, Thomas G. Synthetic small molecule furin inhibitors derived from 2,5-dideoxystreptamine. Proc Natl Acad Sci USA. 2006 Dec 26;103(52):19707-12. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  14. Sielaff F, Than ME, Bevec D, Lindberg I, Steinmetzer T. New furin inhibitors based on weakly basic amidinohydrazones. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jan 15;21(2):836-40. Epub 2010 Nov 25. PubMed, CrossRef
  15. Kibirev VK, Osadchuk TV, Kozachenko OP, Vadzyuk OB, Brovarets VS. Non-peptide furin inhibitors based on amidinohydrazones of diarylaldehydes. Ukr Biokhim Zhurn. 2013 Jan-Feb;85(1):22-32. Russian. PubMed,  CrossRef
  16. Coppola JM, Bhojani MS, Ross BD, Rehemtulla A. A small-molecule furin inhibitor inhibits cancer cell motility and invasiveness. Neoplasia. 2008 Apr;10(4):363-70. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  17. Basak A, Cooper S, Roberge AG, Banic UK, Chrétien M, Seidah NG. Inhibition of proprotein convertase-1. 7 and furin by diterpines of Andrographis paniculata and their succinoyl esters. Biochem J. 1999;338(1):107-113. CrossRef
  18. Podsiadlo P, Komiyama T, Fuller RS, Blum O. Furin inhibition by compounds of copper and zinc. J Biol Chem. 2004 Aug 27;279(35):36219-27. PubMed, CrossRef
  19. Kibirev VR, Osadchuk TV, Vadzyuk OB, Garazd MM. New non-peptide inhibitors of furin. Ukr Biokhim Zhurn. 2010 Mar-Apr;82(2):15-21. Russian. PubMed
  20. Majumdar S, Mohanta BC, Chowdhury DR, Banik R, Dinda B, Basak A. Proprotein convertase inhibitory activities of flavonoids isolated from oroxylum indicum. Cur Med Chem. 2010;17(19):2049-2058. CrossRef
  21. Komiyama T, Coppola JM, Larsen MJ, van Dort ME, Ross BD, Day R, Rehemtulla A., Fuller RS. Inhibition of furin. proprotein convertase- catalyzed surface and intracellular processing by small molecules. J Biol Chem. 2009;284(23):15729-15738. CrossRef
  22. Kibirev VK, Osadchuk TV, Vadzyuk OB, Shablykin OV, Kozachenko OP, Chuma­chenko SA, Popilnichenko SV, Brovarets VS. Study on derivatives of 5-amino-4-acylamino-1H-pyrazole as inhibitors of furin. Ukr Biokhim Zhurn. 2011 Jan-Feb;83(1):30-7. Russian. PubMed
  23. Yeager GW, Schissel DN. A convenient method for the preparation of 4-aryloxyphenols. Synthesis. 1991;(1):63-68. CrossRef
  24. Thampi SN, Schueler FW, Haarstad VB, O’Quinn SE. The photosensitizing activity of N,N’-bis(p-formylphenyl)piperazine. J Med Chem. 1967 Jan;10(1):111-2. PubMed, CrossRef
  25. Dahms SO, Hardes K, Becker GL, Steinmetzer T, Brandstetter H, Than ME. X-ray structures of human furin in complex with competitive inhibitors. ACS Chem Biol. 2014 May 16;9(5):1113-8. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  26. Henrich S, Cameron A, Bourenkov GP, Kiefersauer R., Huber R, Lindberg I, Bode W, Than ME. The crystal structure of the proprotein processing proteinase furin explains its stringent specificity. Natur Struct Biol. 2003;10(7):520-526. CrossRef

Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.