Ukr.Biochem.J. 2019; Том 91, № 2, березень-квітень, c. 7-17

doi: https://doi.org/10.15407/ubj91.02.007

Прооксидантно-антиоксидантний баланс in vitro та in vivo за дії хіміотерапевтичних засобів на основі 4-тіазолідинону із протипухлинним потенціалом

10.04.2019   Uncategorized   No comments

Л. Кобилінська1, О. Ключівська2, Р. Лесик1, Р. Стойка2

1Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Україна;
2Інститут біології клітини НАН України;
e-mail: lesya8@gmail.com

Окислювальний стрес є одним із основних механізмів, за яким протипухлинні хіміотерапевтичні засоби пошкоджують нормальні тканини та органи. У той самий час, він є важливим біохімічним механізмом протипухлинної дії цих препаратів. Метою цього дослідження було визначити прооксидантно–антиоксидантний баланс in vitro та in vivo за дії нових гетероциклічних сполук із протипухлинним потенціалом на основі 4-тіазолідинону. Перевагою використання цих сполук in vivo є їхня низька загальна токсичність порівняно з доксорубіцином. Похідні 4-тіазолідинону (Les-3288, Les-3833, Les-3882) з раніше встановленою антинеопластичною активністю in vitro і протипухлинним ефектом in vivo синтезували, розчиняли у диметилсульфоксиді і вводили внутрішньоочеревинно щурам лінії Вістар щодня протягом 20 днів. Дози введених препаратів відповідали 10% LD50, а саме: доксорубіцин – 5,5 мг/кг, Les-3882 і Les-3833 – 10,7 мг/кг, а Les-3288 – 24,3 мг/кг. Вимірювали радикалпоглинальну активність щодо 1,1-дифеніл-2-пікрилгідразилу (DPPH) в досліджуваних препаратів. Активність ліпопероксидації оцінювали за вмістом ТБК-активних продуктів у тканинах печінки, серця і нирок щурів. Активність супероксиддисмутази, каталази і глутатіонпероксидази визначали в сироватці крові і тканинах щурів. Встановлено, що введення протягом 20 днів сполук Les-3288, Les-3833 і Les-3882 порушує прооксидантно–антиоксидантний баланс у піддослідних щурів. Виявлено зростання концентрації продуктів реакцій пероксидного окислення ліпідів і виснаження ензиматичної антиоксидантної системи в тканинах печінки, серця і нирок. Сполуки Les-3288, Les-3833 і Les-3882 виявляли меншу прооксидантну дію порівняно з ефектом доксорубіцину. За результатами впливу на прооксидантно–антиоксидантний баланс в обраних тканинах досліджувані сполуки можна розмістити таким чином: доксорубіцин >> Les-3833> Les-3288 >> Les-3882. Одержані результати узгоджуються з результатами наших нещодавніх експериментів щодо антинеопластичного ефекту цих похідних in vitro та їх протипухлинної дії in vivo. Також продемонстровано нижчу загальну токсичність їх in vivo порівняно з таким ефектом, показаним раніше для доксорубіцину.

Ключові слова: , , , ,

Посилання:

  1. Fleury C, Mignotte B, Vayssière J-C. Mitochondrial reactive oxygen species in cell death signaling. Biochimie. 2002;84(2-3):131–141.  CrossRef
  2. Matés JM, Sánchez-Jiménez FM. Role of reactive oxygen species in apoptosis: implications for cancer therapy. Int J Biochem Cell Biol. 2000 Feb;32(2):157-70. PubMed, CrossRef
  3. Gorrini C, Harris IS, Mak TW. Modulation of oxidative stress as an anticancer strategy. Nat Rev Drug Discov. 2013 Dec;12(12):931-47. PubMed, CrossRef
  4. Manda G, Nechifor MT, Neagu TM. Reactive Oxygen Species, Cancer and Anti-Cancer Therapies. Curr Chem Biol. 2009;3(1): 342-366.  CrossRef
  5. Tong L, Chuang CC, Wu S, Zuo L. Reactive oxygen species in redox cancer therapy. Cancer Lett. 2015 Oct 10;367(1):18-25.  PubMed, CrossRef
  6. Udensi UK, Tchounwou PB. Dual effect of oxidative stress on leukemia cancer induction and treatment. J Exp Clin Cancer Res. 2014 Dec 18;33:106. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  7. Lin MT, Beal MF. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature. 2006;443(7113):787-795. CrossRef
  8. Ayala A, Muñoz MF, Argüelles S. Lipid peroxidation: production, metabolism, and signaling mechanisms of malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:360438.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  9. Watson J. Oxidants, antioxidants and the current incurability of metastatic cancers. Open Biol. 2013 Jan 8;3(1):120144.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  10. Kobylinska LI, Tymochko MF. The role of prooxidant-antioxidant balance in the adaptational reactions of organism. Exp Clin Physiol Biochem. 2000;4:52-58. (In Ukrainian).
  11. Tymochko MPh, Kobylinska LI. Free radical reactions and their metabolic role. Med Chem. 1999;1(1):19–25. (In Ukrainian).
  12. Stefanov OV. Preclinical Studies of Medicines. Methodological Recommendations. 2001. 527 p. (In Ukrainian).
  13. Ali R, Mirza Z, Ashraf GM, Kamal MA, Ansari SA, Damanhouri GA, Abuzenadah AM, Chaudhary AG, Sheikh IA. New anticancer agents: recent developments in tumor therapy. Anticancer Res. 2012 Jul;32(7):2999-3005. PubMed
  14. Kaminskyy D, Kryshchyshyn A, Lesyk R. 5-Ene-4-thiazolidinones – An efficient tool in medicinal chemistry. Eur J Med Chem. 2017 Nov 10;140:542-594. PubMed, CrossRef
  15. Havrylyuk D, Roman O, Lesyk R. Synthetic approaches, structure activity relationship and biological applications for pharmacologically attractive pyrazole/pyrazoline-thiazolidine-based hybrids. Eur J Med Chem. 2016 May 4;113:145-66. PubMed, CrossRef
  16. Lesyk RB, Zimenkovsky BS, Kaminskyy DV, Kryshchyshyn AP, Havrylyuk DYa, Atamanyuk DV, Subtel’na IYu, Khylyuk DV. Thiazolidinone motif in anticancer drug discovery. Experience of DH LNMU medicinal chemistry scientific group. Biopolym Cell. 2011;27(2):107-117. CrossRef
  17. Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Zaprutko L, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of novel thiazolone-based compounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity. Eur J Med Chem. 2009 Apr;44(4):1396-404. PubMed, CrossRef
  18. Kobylinska L, Skorohyd N, Klyuchivska O, Mitina N, Zaichenko A, Lesyk R, Zimenkovsky B, Stoika R. Increased antitumor efficiency and reduced negative side effects in laboratory mice of 4-thiazolidinone derivatives in complexes with PEG-containing polymeric nanocarrier. Biopolym Cell. 2018;34(4):313-328. CrossRef
  19. Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of new 4-thiazolidinone-, pyrazoline-, and isatin-based conjugates with promising antitumor activity. J Med Chem. 2012 Oct 25;55(20):8630-41. PubMed, CrossRef
  20. Asatiani MD, Elisashvili VI, Wasser SP, Reznick AZ, Nevo E. Free-radical scavenging activity of submerged mycelium extracts from higher basidiomycetes mushrooms. Biosci Biotechnol Biochem. 2007 Dec;71(12):3090-2. PubMed, CrossRef
  21. Timirbulatov RA, Seleznev EI. Method for increasing the intensity of free radical oxidation of lipid-containing components of the blood and its diagnostic significance. Lab Delo. 1981;(4):209-11. (In Russian). PubMed
  22. Kostyuk VA, Potapovich AI, Kovaleva ZhV. A simple and sensitive method of determination of superoxide dismutase activity based on the reaction of quercetin oxidation. Vopr Med Khim. 1990 Mar-Apr;36(2):88-91. (In Russian). PubMed
  23. Korolyuk MA, Ivanova LI, Mayorova IG, Tokarev VE. A method of determining catalase activity. Lab Delo. 1988;(1):16-9. (In Russian).  PubMed
  24. Moin VM. A simple and specific method for determining glutathione peroxidase activity in erythrocytes. Lab Delo. 1986;(12):724-7. (In Russian). PubMed
  25. Ruas CB, Carvalho Cdos S, de Araújo HS, Espíndola EL, Fernandes MN. Oxidative stress biomarkers of exposure in the blood of cichlid species from a metal-contaminated river. Ecotoxicol Environ Saf. 2008 Sep;71(1):86-93. PubMed, CrossRef
  26. Kоbylinska LI, Boiko NM, Panchuk RR, Grytsyna II, Klyuchivska OY, Biletska LP, Lesyk RB, Zіmenkovsky BS, Stoika RS. Putative anticancer potential of novel 4-thiazolidinone derivatives: cytotoxicity toward rat C6 glioma in vitro and correlation of general toxicity with the balance of free radical oxidation in rats. Croat Med J. 2016 Apr 23;57(2):151-63. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  27. Kоbylinska LI, Havrylyuk DYa, Ryabtseva АО, Mitina NE, Zаichenko ОS, Zіmenkovsky BS, Stoika RS. Study of rat blood serum biochemical indicators of cardiotoxic action of novel 4-thiazolidone derivatives and doxorubicin in complexes with polyethylenglycol-containing polymeric carrier. Ukr Biochem J. 2014 Nov-Dec;86(6):84-95. (In Ukrainian). PubMed, CrossRef
  28. Kоbylinska LI, Havrylyuk DYa, Ryabtseva АО, Mitina NE, Zаichenko ОS, Lesyk RB, Zіmenkovsky BS, Stoika RS. Biochemical indicators of hepatotoxicity in blood serum of rats under the effect of novel 4-thiazolidinone derivatives and doxorubicin and their complexes with polyethyleneglycol-containing nanoscale polymeric carrier. Ukr Biochem J. 2015 Mar-Apr;87(2):122-32. PubMed, CrossRef
  29. Kоbylinska LI, Havrylyuk DY, Mitina NE, Zaichenko AS, Lesyk RB, Zіmenkovsky BS, Stoika RS. Biochemical indicators of nephrotoxicity in blood serum of rats treated with novel 4-thiazolidinone derivatives or their complexes with polyethylene glycol-containing nanoscale polymeric carrier. Ukr Biochem J. 2016 Jan-Feb;88(1):51-60. PubMed, CrossRef
  30. Kobylinska L, Lesyk R, Stoyka R, Zimenkovsky B. Search for Imbalance Mechanisms of the Metabolic Indicators and Natural Detoxification at the Action of New 4-thiazolidinone Derivatives Possessing Anti-neoplastic Activity. Exp Clin Physiol Biochem. 2016;75(3):24-34. CrossRef
  31. Gaucher C, Boudier A, Bonetti J, Clarot I, Leroy P, Parent M. Glutathione: Antioxidant Properties Dedicated to Nanotechnologies. Antioxidants (Basel). 2018 Apr 27;7(5). pii: E62. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.