Ukr.Biochem.J. 2023; Том 95, № 1, січень-лютий, c. 31-43

doi: https://doi.org/10.15407/ubj95.01.031

Нові потенційні ліганди канабіноїдних рецепторів: синтез і вплив на сигнальні системи клітини та функції нейронів

11.07.2023   Uncategorized   No comments

Ю. Сеньків1, А. Крищишин-Дилевич2*, Д. Хилюк3, М. Вуєц3,
Р. Стойка1*, А. Дж. Ірвінг4, Р. Лесик2,5

1Відділ регуляції проліферації клітин і апоптозу, Інститут біології клітини НАН України, Львів;
2Кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії,
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Україна;
3Кафедра органічної хімії, факультет фармації із відділенням медичної аналітики,
Люблінський медичний університет, Люблін, Польща;
4Школа біомедичних та біомолекулярних наук, Університетський коледж Дубліну, Дублін, Ірландія;
5Кафедра біотехнології і клітинної біології, Медичний коледж,
Університет інформаційних технологій та управління в Жешуві, Жешув, Польща;
*e-mail: stoika.rostyslav@gmail.com; kryshchyshyn.a@gmail.com

Отримано: 01 грудня 2022; Виправлено: 28 лютого 2023;
Затверджено: 13 квітня 2023; Доступно онлайн: 27 квітня 2023

Відомо, що канабіноїдні ліганди володіють нейропротекторною дією і можуть бути корисними у терапії нейродегенеративних захворювань. Основні мішені для канабіноїдів включають класичний канабіноїдний рецептор CB1, а також новий канабіноїдний рецептор GPR55, який зв’язується з багатьма синтетичними канабіноїдними лігандами. У цьому дослідженні було синтезовано нові тіопіранотіазоли 1, 3, 4, 6 і 7. Їхня фармакологічна активність як потенційних канабіноїдоподібних лігандів була оцінена в клітинах гліобластоми, культивованих кортикальних нейронах і клітинах лінії HEK293, що експресують GPR55. Стимуляцію протеїнкінази ERK1/2, MAP-кінази і протеїну, що зв’язує елемент відповіді cAMP (CREB), оцінювали за допомогою Вестерн-блот аналізу, активацію CREB додатково контролювали за допомогою конфокальної мікроскопії ядерного фосфо-CREB-мічення. Моделювання докінгу підтвердило хорошу спорідненість синтезованих сполук до рецепторів CB1 і CB2. Вражаючі ефекти хромено[4′,3′:4,5]тіопірано[2,3-d][1,3]тіазолу з фрагментом етилацетату 3 та ізотіохромено[4a,4-d]тіазолу з феназоновим фрагментом 7 спостерігали за активацією pCREB як індикатором стимуляції шляху, сприят­ливого для виживання нейронів.

Ключові слова: , , , , ,

Посилання:

  1. Alves VL, Gonçalves JL, Aguiar J, Teixeira HM, Câmara JS. The synthetic cannabinoids phenomenon: from structure to toxicological properties. A review. Crit Rev Toxicol. 2020;50(5):359-382. PubMed, CrossRef
  2. Cristino L, Bisogno T, Di Marzo V. Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2020;16(1):9-29. PubMed, CrossRef
  3. Berghuis P, Rajnicek AM, Morozov YM, Ross RA, Mulder J, Urbán GM, Monory K, Marsicano G, Matteoli M, Canty A, Irving AJ, Katona I, Yanagawa Y, Rakic P, Lutz B, Mackie K, Harkany T. Hardwiring the brain: endocannabinoids shape neuronal connectivity. Science. 2007;316(5828):1212-1216. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  4. Moreno E, Andradas C, Medrano M, Caffarel MM, Pérez-Gómez E, Blasco-Benito S, Gómez-Cañas M, Pazos MR, Irving AJ, Lluís C, Canela EI, Fernández-Ruiz J, Guzmán M, McCormick PJ, Sánchez C. Targeting CB2-GPR55 receptor heteromers modulates cancer cell signaling. J Biol Chem. 2014;289(32):21960-21972. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  5. Anavi-Goffer S, Baillie G, Irving AJ, Gertsch J, Greig IR, Pertwee RG, Ross RA. Modulation of L-α-lysophosphatidylinositol/GPR55 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling by cannabinoids. J Biol Chem. 2012;287(1):91-104. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  6. Kopach O, Vats J, Netsyk O, Voitenko N, Irving A, Fedirko N. Cannabinoid receptors in submandibular acinar cells: functional coupling between saliva fluid and electrolytes secretion and Ca(2+) signalling. J Cell Sci. 2012;125(Pt 8):1884-1895. PubMed, CrossRef
  7. Singlár Z, Ganbat N, Szentesi P, Osgonsandag N, Szabó L, Telek A, Fodor J, Dienes B, Gönczi M, Csernoch L, Sztretye M. Genetic Manipulation of CB1 Cannabinoid Receptors Reveals a Role in Maintaining Proper Skeletal Muscle Morphology and Function in Mice. Int J Mol Sci. 2022;23(24):15653.
    PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  8. Haugh O, Penman J, Irving AJ, Campbell VA. The Emerging Role of the Cannabinoid Receptor Family in Peripheral and Neuro-immune Interactions. Curr Drug Targets. 2016;17(16):1834-1840. PubMed, CrossRef
  9. Tripathi AC, Gupta SJ, Fatima GN, Sonar PK, Verma A. Saraf SK. 4-Thiazolidinones: the advances continue… Eur J Med Chem. 2014;72:52-77. PubMed, CrossRef
  10. Lesyk, RB, Zimenkovsky BS. 4-Thiazolidones: centenarian history, current status and perspectives for modern organic and medicinal chemistry. Curr Org Chem. 2004;8(16):1547-1577. CrossRef
  11. Borisy AA, Elliott PJ, Hurst NW, Lee MS, Lehar J, Price ER, Serbedzija G, Zimmermann GR, Foley MA, Stockwell BR, Keith CT. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(13):7977-7982. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  12. Morphy R, Rankovic Z. Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm. J Med Chem. 2005;48(21):6523-6543. PubMed, CrossRef
  13. Kim HJ, Choo H, Cho YS, No KT, Pae AN. Novel GSK-3beta inhibitors from sequential virtual screening. Bioorg Med Chem. 2008;16(2):636-643. PubMed, CrossRef
  14. Kryshchyshyn A, Roman O, Lozynskyi A, Lesyk, R. Thiopyrano[2,3- d]Thiazoles as New Efficient Scaffolds in Medicinal Chemistry. Sci Pharm. 2018;86(2):26. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  15. Kryshchyshyn A, Atamanyuk D, Lesyk R. Fused Thiopyrano[2,3-d]thiazole Derivatives as Potential Anticancer Agents. Sci Pharm. 2012;80(3):509-529. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  16. Matiychuk VS, Lesyk RB, Obushak MD, Gzella A, Atamanyuk DV, Ostapiuk AP, Kryshchyshyn AP. New domino-Knoevenagel–hetero-Diels–Alder reaction. Tetrahedron Lett. 2008;49(31):4648–4651. CrossRef
  17. Liu X, Zu YG, Fu YJ, Yao LP, Gu CB, Wang W, Efferth T. Antimicrobial activity and cytotoxicity towards cancer cells of Melaleuca alternifolia (tea tree) oil. Eur Food Res Technol. 2009;229(2):247–253. CrossRef
  18. Heffeter P, Jakupec MA, Korner W, Chiba P, Pirker C, Dornetshuber R, Elbling L, Sutterluty H, Micksche M, Keppler BK, Berger W. Multidrug-resistant cancer cells are preferential targets of the new antineoplastic lanthanum compound KP772 (FFC24). Biochem Pharmacol. 2007;73(12):1873-1886. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  19. Morris GM, Goodsell DS, Halliday RS, Huey R, Hart WE, Belew RK, Olson AJ. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function. J Comput Chem. 1998;19(14):1639–1662. CrossRef
  20. Shim JY, Bertalovitz AC, Kendall DA. Identification of essential cannabinoid-binding domains: structural insights into early dynamic events in receptor activation. J Biol Chem. 2011;286(38):33422-33435. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  21. Hua T, Vemuri K, Nikas SP, Laprairie RB, Wu Y, Qu L, Pu M, Korde A, Jiang S, Ho JH, Han GW, Ding K, Li X, Liu H, Hanson MA, Zhao S, Bohn LM, Makriyannis A, Stevens RC, Liu ZJ. Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1. Nature. 2017;547(7664):468-471. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  22. Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Couch GS, Greenblatt DM, Meng EC, Ferrin TE. UCSF Chimera — a visualization system for exploratory research and analysis. J Comput Chem. 2004;25(13):1605-1612. PubMed, CrossRef
  23. Ai R, Chang CE. Ligand-specific homology modeling of human cannabinoid (CB1) receptor. J Mol Graph Model. 2012;38:155-164. PubMed, CrossRef
  24. Nishi K, Snyder GL, Greengard P. Bidirectional regulation of DARPP-32 phosphorylation by dopamine. J Neurosci. 1997;17(21):8147-8155. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  25. Svenningsson P, Nishi A, Fisone G, Girault JA, Nairn AC, Greengard P. DARPP-32: an integrator of neurotransmission. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:269-296. PubMed, CrossRef
  26. Hemmings HC Jr, Greengard P, Tung HY, Cohen P. DARPP-32, a dopamine-regulated neuronal phosphoprotein, is a potent inhibitor of protein phosphatase-1. Nature. 1984;310(5977):503-505. PubMed, CrossRef
  27. Ross RA. The enigmatic pharmacology of GPR55. Trends Pharmacol Sci. 2009;30(3):156-163. PubMed, CrossRef
  28. Schrodinger Release 2014-1, Jaguar, Version 8.3, Schrodinger LLC, New York, NY, 2014.
  29. Wortmann M. Dementia: a global health priority – highlights from an ADI and World Health Organization report. Alzheimers Res Ther. 2012;4(5):40. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  30. Svízenská I, Dubový P, Sulcová A. Cannabinoid receptors 1 and 2 (CB1 and CB2), their distribution, ligands and functional involvement in nervous system structures–a short review. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(4):501-511. PubMed, CrossRef
  31. Brown AJ. Novel cannabinoid receptors. Br J Pharmacol. 2007;152(5): 567-575. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  32. Demuth DG, Molleman A. Cannabinoid signalling. Life Sci. 2006;78(6):549-563. PubMed, CrossRef
  33. Elphick MR, Egertova M. The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001;356(1407):381-408. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  34. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB and memory. Annu Rev Neurosci. 1998;21:127-148. PubMed, CrossRef
  35. Pugazhenthi S, Wang M, Pham S, Sze CI, Eckman CB. Downregulation of CREB expression in Alzheimer’s brain and in Ab-treated rat hippocampal neurons. Mol Neurodegener. 2011;6(1):60. CrossRef
  36. Carlezon WA Jr, Duman RS, Nestler EJ. The many faces of CREB. Trends Neurosci. 2005;28(8):436-445. PubMed, CrossRef
  37. Marie H, Morishita W, Yu X, Calakos N, Malenka RC. Generation of silent synapses by acute in vivo expression of CaMKIV and CREB. Neuron. 2005;45(5):741-752. PubMed, CrossRef
  38. Finbeiner S. CREB couples neurotrophin signals to survival messages. Neuron. 2000;25(1):11-14. PubMed, CrossRef
  39. De Cesare D, Jacquot S, Hanauer A, Sassone-Corsi P. Rsk-2 activity is necessary for epidermal growth factor-induced phosphorylation of CREB protein and transcription of c-fos gene. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(21):12202-12207. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  40. Fisher TL, Blenis J. Evidence for two catalytically active kinase domains in pp90rsk. Mol Cell Biol. 1996;16(3):1212-1219. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.