Tag Archives: комп’ютерне моделювання
Тіакалікс[4]арен С-1193 – перспективний інгібітор натрієвої помпи клітин гладеньких м’язів матки
О. В. Малюк1*, Т. О. Векліч1, О. В. Цимбалюк2, О. В. Бевза1,
С. О. Черенок3, А. І. Селіхова3, В. І. Кальченко3, С. О. Костерін1
1Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ, Україна;
*e-mail: sanya2000ua@gmail.com;
2Навчально-науковий інститут високих технологій,
Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, Україна;
3Інститут органічної хімії НАН України, Київ, Україна
Отримано: 29 травня 2025; Виправлено: 18 липня 2025;
Затверджено: 12 вересня 2025; Доступно онлайн: 17 вересня 2025
Тіакалікс[4]арен C-1193 (25,27-дибутокситіакалікс[4]арен-біс-гідроксиметилфосфонова кислота) виявився високоефективним інгібітором активності Na+,K+-АТРази (І0.5 = 42,1 ± 0,6 нМ), не впливаючи при цьому на активність Mg2+-АТРази, Са2+-АТРази та Са2+,Mg2+-АТРази у фракції плазматичної мембрани клітин гладеньких м’язів матки щурів. Досліджено кінетичні закономірності інгібуючої дії C-1193 на активність Na+,K+-АТРази. Показано, що C-1193 підвищував константу активації ензиму іонами Na+, але не K+. Скоротливу активність матки щурів досліджували тензометричними методами з використанням поздовжніх смужок міометрія з інтактним ендометрієм. C-1193 спричиняв значне підвищення амплітуди ацетилхолін-індукованих скорочень, а також максимальної швидкості фаз скорочення та розслаблення. Водночас впливу C-1193 на скоротливу активність, індуковану селективним агоністом М3-холінорецепторів цевімеліном, не виявлено. Результати комп’ютерного моделювання показали, що інгібуючий ефект C-1193 пов’язаний з кооперативною дією метилен-бісфосфонатних фрагментів на верхньому краї каліксаренової платформи та атомів сірки-лінкерів «чаші» тіакаліксарену на макроструктуру Na+,K+-АТРази.
Кінетичні закономірності інгібуючої дії тіакалікс[4]арену С-1087 на активність Mg(2+)-залежної Са(2+)-транспортуючої АТP-гідролази в плазматичній мембрані гладеньком’язових клітин
Т. О. Векліч1, О. В. Бевза1, О. В. Малюк1*, С. О. Костерін1,
Р. В. Родік2, С. Г. Вишневський2, В. І. Кальченко2
1Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
*e-mail: alexmaliukid@gmail.com;
2Інститут органічної хімії НАН України, Київ
Отримано: 05 листопада 2023; Виправлено: 04 січня 2024;
Затверджено: 01 лютого 2024; Доступно онлайн: 26 лютого 2024
Суспензія плазматичних мембран клітин міометрія, оброблена 0,1% розчином дигітоніну, була використана для вивчення кінетичних закономірностей інгібуючої дії тетра-N-фенілсульфоніл трифторацетамідин-тіакаліксарен (С-1087) на активність Са2+,Mg2+-АТРази. Дослідження продемонстрували вплив С-1087 на кумулятивний ефект та максимальну швидкість гідролізу АТР. Не виявлено впливу С-1087 на спорідненість Са2+,Mg2+-АТРази до АТР, а також спорідненість і кумулятивний ефект іонів Са та коефіцієнт активації іонів Ca та Mg. Суттєве зниження максимальної швидкості гідролізу АТР свідчить про повний неконкурентний механізм інгібування Са2+,Mg2+-АТРазної активності тіакалікс[4]арену. Комп’ютерне моделювання показало, що інгібуючий вплив тіакалікс[4]арену С-1087 на Са2+,Mg2+-АТPазу може бути зумовлений кумулятивним впливом чотирьох просторово орієнтованих N-сульфоніламідинових груп на верхньому ободі його макроциклічної платформи.
Комп’ютерне моделювання молекулярної динаміки мутантної форми тирозил-тРНК синтетази G41R, асоційованої з нейропатією Шарко-Марі-Туса
О. В. Савицький, О. І. Корнелюк
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ;
e-mail: savytskyi@moldyngrid.org
Побудована комп’ютерна модель просторової структури мутантної форми G41R тирозил-тРНК синтетази людини (HsTyrRS), структурні координати якої не визначені експериментально. Проведено комп’ютерне моделювання молекулярної динаміки HsTyrRS в інтервалі 100 нс та вивчено вплив мутації G41R, асоційованої з нейропатією Шарко-Марі-Туса, на локальні конформаційні зміни ензиму. Для розрахунків молекулярної динаміки використано грід-сервіси віртуальної лабораторії MolDynGrid та обчислювальні ресурси Української національної грід-інфраструктури. Методом молекулярної динаміки показано формування антипаралельної β-шпильки у неструктурованій ділянці між спіралями Н9 і Н10 у мутантній формі G41R (СР1-вставка згортки Россмана) за участю амінокислотних залишків Lys147 – Glu157.
Калікс[4]арен С-107 як високоафінний супрамолекулярний інгібітор Nа(+),K(+)-ATPази плазматичної мембрани
О. В. Бевза1, Т. О. Векліч1, О. А. Шкрабак1, Р. В. Родік2,
В. І. Кальченко2, С. О. Костерін1
1Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
e-mail: kinet@biochem.kiev.ua;
2Інститут органічної хімії НАН України, Київ;
e-mail: vik@ioch.kiev.ua
В експериментах, виконаних на суспензії плазматичних мембран клітин міометрія, досліджували інгібувальну дію 5,17-ди(фосфоно-2-піридилметил)аміно-11,23-ди-трет-бутил-26,28-дигідрокси-25,27-дипропоксикалікс[4]арену (калікс[4]арен С-107, наведено шифр) на Na+,K+-АТРазну активність. Показано, що калікс[4]арен С-107 (10-8–10-4 М) ефективніше, ніж уабаїн, пригнічує активність Na+,K+-АТРази, практично не впливаючи на активність базальної Mg2+-АТРази. Величина коефіцієнта інгібування І0,5 дорівнює 33 ± 4 нМ, а значення коефіцієнта Хілла nH – 0,38 ± 0,06. Модельні сполуки: незаміщений за верхнім вінцем 25,27-дипропоксикаліксарен (каліксарен С-150, суто каліксаренова «платформа») (10-8–10-4 М) та N-(4-гідроксифеніл)-2-піридил-амінофосфонова кислота (сполука М-3 – залишок, що модифікує верхній вінець каліксарену С-107 разом із фенольним фрагментом) (10-7–4·10-3 М) практично не впливають на досліджувані ензиматичні системи. Проведено комп’ютерне моделювання взаємодії калікс[4]арену С-107 і його модельних сполук з лігандзв’язувальними ділянками Na+,K+-АТРази плазматичної мембрани. З’ясовано структурні основи міжмолекулярної взаємодії калікс[4]арену С-107 з лігандзв’язувальними ділянками ензиму. Обговорюється участь водневих, гідрофобних, електростатичних і π-π (стекінг)-взаємодій між калікс[4]ареном і амінокислотними залишками Na+,K+-АТРази, і розташовані поруч з активним центром АТРази.