Ukr.Biochem.J. 2015; Том 87, № 6, листопад-грудень, c. 154-161

doi: http://dx.doi.org/10.15407/ubj87.06.154

Комп’ютерне прогнозування біологічної активності диметил-N-(бензоїл)-амідофосфату і диметил-N-(фенілсульфоніл)-амідофосфату, оцінка їх цитотоксичної дії на лейкозні клітини in vitro

І. І. Гринюк, С. В. Прилуцька, Н. С. Каряка, Т. Ю. Слива,
О. В. Мороз, Д. В. Франскевич, В. М. Амірханов,
О. П. Матишевська, М. С. Слободяник

Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ;
e-mail: igrynyuk@yahoo.com

Синтезовано та ідентифіковано методами ІЧ, 1Н та 31Р ЯМР спектроскопії структурні аналоги β-дикетонів – диметил-N-(бензоїл)амідофосфат (HCP) та диметил-N-(фенілсульфоніл)амідофосфат (HSP). Із використанням комп’ютерних програм PASS та ACD/Labs здійснено скринінг біологічної активності та розраховані фізико-хімічні параметри сполук HCP та HSP. Виявлено широкий спектр біологічної активності цих сполук, зокрема протипухлинну активність. Теоретичні розрахунки критеріїв біодоступності вказують на те, що досліджувані сполуки не мають жодних відхилень від правил Ліпінського. Сполука HCP характеризується вищою ліпофільністю за фізіологічних значень рН порівняно з HSP. Продемонстровано часо- та дозозалежний цитотоксичний ефект досліджуваних сполук щодо лейкозних клітин L1210. Виявлено більш виразний та ранній цитотоксичний ефект HCP порівняно з HSP. За дії сполуки HCP у концентрації 2,5 мМ спостерігалось 3-разове посилення продукування АФК у ранній період інкубації, зниження життєздатності клітин на 40% через 48 год і на 66% – через 72 год. На підставі комп’ютерних розрахунків та проведених досліджень можна дійти висновку, що сполука HCP є перспективною для цілеспрямованої хімічної модифікації з метою посилення її протипухлинної дії.

Ключові слова: , , , , ,


Посилання:

  1. Anand N. Sulfonamides and sulfones: M.E. Wolff (Ed.) Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Vol. 2. Therapeutic Agents.Wiley, New York, NY;1996:527-544.
  2. Slawin AMZ, Wainwright M, Woollins D. Phosphino-urea chemistry: preparation and structure of chelate and P−N bond cleavage complexes. New J. Chem. 2000; 24(2): 69-71. CrossRef
  3.  Kirsanov AV. The mechanism of the reaction of phosphorus pentachloride with a carboxylic acid amide. Izv Akad Nauk SSSR Ser Khim. 1954;4:646-655. (In Russian).
  4. Kirsanov AV, Makitra RG. The reaction of phosphorus pentachloride with a carboxylic acid amide. Trichlorphosphazoatsils. Zhurn Obshch. Khim. 1955;36:2134-2137. (In Russian).
  5. Lagunin A, Filimonov D, Poroikov V. Multi-targeted natural products evaluation based on biological activity prediction with PASS. Curr Pharm Des. 2010 May;16(15):1703-17. Review. PubMed
  6. Carmichael J, Degraff WG, Gazdar AF, Minna JD, Mitchell JB. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing. Cancer Res. 1987 Feb 15;47(4):936-42. PubMed
  7. LeBel CP, Ischiropoulos H, Bondy SC. Evaluation of the probe 2′,7′-dichlorofluorescin as an indicator of reactive oxygen species formation and oxidative stress. Chem Res Toxicol. 1992 Mar-Apr;5(2):227-31.  PubMed
  8. Gawryszewska P, Smolenski P. Ligands synthesis, characterization and role in biotechnology. Nova Science Publishers. New York. 2014; 295 р.
  9. Trush VA, Gubina KE, Amirkhanov VM, Swiatek-Kozlowska J, Domasevitch KV. Spectroscopic and crystal structure data of the alkali-, thallium (I) and onic- salts of dimethyl-N-trichloracetylamidophosphate. Polyhedron. 2005 Jun; 24(9): 1007-1014. CrossRef
  10.  Litsis OO, Ovchynnikov VA, Shishkina SV, Sliva TYu, Amirkhanov VM. Dinuclear 3D metal complexes based on a carbacylamidophosphate ligand: redetermination of the ligand crystal structure. Transit Met Chem. 2013 Mar; 38(4): 473 -479. CrossRef
  11. Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev. 1997;23(1-3): 3-25. CrossRef
  12. Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J Med Chem. 2002 Jun 6;45(12):2615-23. PubMed
  13. Kasim NA, Whitehouse M, Ramachandran C, Bermejo M, Lennernäs H, Hussain AS, Junginger HE, Stavchansky SA, Midha KK, Shah VP, Amidon GL. Molecular properties of WHO essential drugs and provisional biopharmaceutical classification. Mol Pharm. 2004 Jan 12;1(1):85-96. PubMed
  14. Kerns EH, Di L. Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods from ADME to Toxicity Optimization. Elsevier Inc, 2008; 528 р.
  15. Liu X, Testa B, Fahr A. Lipophilicity and its relationship with passive drug permeation. Pharm Res. 2011 May;28(5):962-77. Review.  PubMed, CrossRef

Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.