Ukr.Biochem.J. 2014; Том 86, №6, листопад-грудень, c. 96-105

doi: http://dx.doi.org/10.15407/ubj86.06.096

Дослідження антинеопластичної дії нових ізомерних похідних 4-тіазолідинону

15.03.2016   Без категорії   No comments

В. В. Чумак1,2, М. Р. Філь2, Р. Р. Панчук2, Б. С. Зіменковський3,
Д. Я. Гаврилюк3, Р. Б. Лесик3, Р. С. Стойка1,2

1Львівський національний університет імені Івана Франка, Україна;
2Інститут біології клітини НАН України, Львів;
3Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Україна;
e-mail: virachumak@gmail.com

Піразол- і арилзаміщені похідні 4-тіазолідинону належать до перспективних сполук із протипухлинною активністю. Наші попередні дослідження кількох представників групи 4-тіазолідинонів показали їх виражену токсичну дію in vitro щодо ліній злоякісних клітин. З метою потенціювання протипухлинної активності новітніх 4-тіазолідинонів ми здійснили дизайн і синтезували піразоліно-тіазолідинони, в молекулах яких поєднані ймовірні фармакофорні центри попередньо тестованих сполук цього типу. Показано, що синтезовані «гібридні» похідні 4-тіазолідинону є токсичними для злоякісних клітин різного походження in vitro. Механізми антинеопластичної активності цих сполук та їхня здатність індукувати апоптоз виявилися залежними від положення замісника у тіазолідиноновому циклі. Зокрема, сполука Les-3661, що містить піразоліновий фрагмент у 4-му положенні тіазолідинонового циклу, виявляє в 14 разів вищу токсичну дію щодо злоякісних клітин (LC50 = 3 мкМ), ніж її ізомер Les-3713 із заміщенням у 2-му положенні (LC50 = 42 мкМ). Що стосується механізмів цитотоксичної дії, то сполука Les-3661 індукує апоптоз змішаного типу, залежний від каспази-8 і каспази-9, тоді як сполука Les-3713 індукує апоптоз, опосередкований лише каспазою-8.

Ключові слова: , ,

Посилання:

  1. Lesyk RB, Zimenkovsky BS. 4-Thiazolidones: Centenarian history, current status and perspectives for modern and organic and medicial chemistry. Curr Org Chem. 2004;8(16):1547-77. CrossRef
  2. Zimenkovsky BS, Lesyk RB. 4-thiazolidones. Chemie, physiological action, perspectives. Vinnytsya: Nova Knyga, 2004. P. 106.
  3. Zheng W, Degterev A, Hsu E, Yuan J, Yuan C. Structure-activity relationship study of a novel necroptosis inhibitor, necrostatin-7. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Sep 15;18(18):4932-5.  PubMed, CrossRef
  4. Lesyk RB, Zimenkovsky BS, Kaminskyy DV, Kryshchyshyn AP, Havrylyuk DYa, Atamanyuk DV, Subtel’na IYu, Khyluk DV. Thiazolidinone motif in anticancer drug discovery. Experience of DH LNMU medicinal chemistry scientific group. Biopolym Cell. 2011;27(2):107-17. CrossRef
  5. Havrylyuk D., Zimenkovsky B., Vasylenko O., Lesyk R. Synthesis, anticancer and antiviral activity of new 2-pyrazoline substituted 4-thiazolidinones. J Heterocycl Chem. 2013;50(S1):E55-62. CrossRef
  6. Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Day CW, Smee DF, Grellier P, Lesyk R. Synthesis and biological activity evaluation of 5-pyrazoline substituted 4-thiazolidinones. Eur J Med Chem. 2013 Aug;66:228-37. PubMed, CrossRef
  7. Zimenkovsky B. S., Lesyk R. B. 4-thiazolidones and their та related heterocyclic systems. New research directions of Pharmaceutical, Organic and Bioorganic Chemistry of Danylo Halytsky Lviv National Medical Univesity. Clin Pharm Pharmacother Med Standard. 2010;(3-4):14-31.
  8. Panchuk RR, Chumak VV, Fil’ MR, Havrylyuk DYa, Zimenkovsky BS, Lesyk RB, Stoika RS. Study of molecular mechanisms of proapoptotic action of novel heterocyclic 4-thiazolidone derivatives. Biopolym Cell. 2012;28(2):121-128. CrossRef
  9. Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Zaprutko L, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of novel thiazolone-based compounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity. Eur J Med Chem. 2009 Apr;44(4):1396-404. PubMed, CrossRef
  10. Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of new 4-thiazolidinone-, pyrazoline-, and isatin-based conjugates with promising antitumor activity. J Med Chem. 2012 Oct 25;55(20):8630-41. PubMed, CrossRef
  11. Freshney R. Culture of animal cells. Мoskow: Мyr, 1989. P. 257-276. (In Russian).
  12. Hsiao WT, Tsai MD, Jow GM, Tien LT, Lee YJ. Involvement of Smac, p53, and caspase pathways in induction of apoptosis by gossypol in human retinoblastoma cells. Mol Vis. 2012;18:2033-42. Epub 2012 Jul 20. PubMed, PubMedCentral
  13. Jayadev S. Flow Cytometric Analysis of Cell Cycle. Exp. Cell Res. 1994;(207):142-151.
  14. Janus P., Pakuіa-Cis M., Kalinowska-Herok M., Kashchak N., Szoіtysek K., Pigіowski W., Widlak W., Kimmel M., Widlak P. NF-kB signaling pathway is inhibited by heat shock independently of active transcription factor HSF1 and increased levels of inducible heat shock proteins. Genes Cells. 2011 Dec;16(12):1168-75.  PubMed, CrossRef
  15. Darbre A. Practical protein chemistry. Мoskow: Мyr, 1989. P. 295-296. (In Russian).
  16. Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Zaprutko L, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of novel thiazolone-based compounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity. Eur J Med Chem. 2009 Apr;44(4):1396-404. PubMed, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.