Ukr.Biochem.J. 2020; Том 92, № 6, листопад-грудень, c. 113-118

doi: https://doi.org/10.15407/ubj92.06.113

Активація сигнального каскаду PI3K/Akt/mTOR/p70S6K1 в мононуклеарних клітинах периферичної крові пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу

23.02.2021   Uncategorized   No comments

Т. С. Вацеба1*, Л. К. Соколова2, В. М. Пушкарьов2, О. І. Ковзун2,
Б. Б. Гуда2, В. В. Пушкарьов2, М. Д. Тронько2,
Н. В. Скрипник1, Л. М. Заяць1

1Івано-Франківський національний медичний університет, Україна;
2ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України», Київ;
*e-mail: tamara.vatseba@gmail.com

Oтримано: 17 квітня 2020; Затверджено: 13 листопада 2020

Новітні дослідження довели підвищений ризик раку у хворих на цукровий діабет. Сигнальний шлях PI3K/Akt/mTOR/p70S6K1 відіграє важливу роль у патогенезі раку та діабету. Метою цього дослідження було визначення стану активності кіназ каскаду PI3K/Akt/mTOR/p70S6K1 у периферичних мононуклеарних клітинах крові (PBMC) пацієнтів із діабетом 2-го типу (T2D) відносно концентрації інсуліну та інсуліноподібного фактора росту (IGF‑1) у плазмі крові. Методом імуноензимного аналізу досліджували рівень інсуліну та IGF‑1 у плазмі крові, а також вміст фосфорилованих форм Akt (Ser473), PRAS40 (Thr246) та p70S6K (Thr389) у PBMC. Показано, що в плазмі крові хворих на T2D рівень інсуліну та IGF-1 підвищувався. Фосфорилування та активація Akt-комплексом протеїнкінази mTORC2 не спостерігались. У той же час відносний рівень фосфорилування інгібітора mTORC1, PRAS40 та його субстрату, p70S6K був вищим у PBMC хворих на Т2D порівняно з контрольними значеннями. Ці дані свідчать про те, що фосфоінозитидзалежна протеїнкіназа 1 (PDK1) і, можливо, мітогенактивована протеїнкіназа (MAPK) можуть опосередковувати ефекти IGF-1 щодо активації Akt за діабету 2-го типу.

Ключові слова: , , , , , ,

Посилання:

  1. Vatseba TS. Cancer of the organs of the reproductive system in women with type 2 diabetes. Effects of antidiabetic therapy. Wiad Lek. 2020;73(5):967-971. PubMed, CrossRef
  2. Harding JL, Shaw JE, Peeters A, Cartensen B, Magliano DJ. Cancer risk among people with type 1 and type 2 diabetes: disentangling true associations, detection bias, and reverse causation. Diabetes Care. 2015;38(2):264-270. PubMed, CrossRef
  3. Jhanwar-Uniyal M, Amin AG, Cooper JB, Das K, Schmidt MH, Murali R. Discrete signaling mechanisms of mTORC1 and mTORC2: Connected yet apart in cellular and molecular aspects. Adv Biol Regul. 2017;64:39-48. PubMed, CrossRef
  4. Manning BD, Toker A. AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell. 2017;169(3):381-405. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  5. Dituri F, Mazzocca A, Giannelli G, Antonaci S. PI3K functions in cancer progression, anticancer immunity and immune evasion by tumors. Clin Dev Immunol. 2011;2011:947858. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  6. Tronko ND, Pushkarev VM, Sokolova LK, Pushkarev VV, Kovzun EI. Molecular mechanisms of the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications. K.: Publishing house “Medkniga”. 2018, 264 p. (In Russian).
  7. Alderete TL, Byrd-Williams CE, Toledo-Corral CM, Conti DV, Weigensberg MJ, Goran MI. Relationships between IGF-1 and IGFBP-1 and adiposity in obese African-American and Latino adolescents. Obesity (Silver Spring). 2011;19(5):933-938.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  8. Pushkarev VM, Sokolova LK, Pushkarev VV, Tronko MD. Biochemical mechanisms connecting diabetes and cancer. Effect of metformin. Endokrynologia. 2018; 23(2):167-179. (In Ukrainian).
  9. Semple RK. EJE PRIZE 2015: How does insulin resistance arise, and how does it cause disease? Human genetic lessons. Eur J Endocrinol. 2016;174(5):R209-R223. PubMed, CrossRef
  10. Gristina V, Cupri MG, Torchio M, Mezzogori C, Cacciabue L, Danova M. Diabetes and cancer: A critical appraisal of the pathogenetic and therapeutic links. Biomed Rep. 2015;3(2):131-136. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  11. Ong PS, Wang LZ, Dai X, Tseng SH, Loo SJ, Sethi G. Judicious Toggling of mTOR Activity to Combat Insulin Resistance and Cancer: Current Evidence and Perspectives. Front Pharmacol. 2016;7:395. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  12. Vadlakonda L, Dash A, Pasupuleti M, Kumar KA, Reddanna P. The Paradox of Akt-mTOR Interactions. Front Oncol. 2013;3:165. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  13. Ikenoue T, Inoki K, Yang Q, Zhou X, Guan KL.  Essential function of TORC2 in PKC and Akt turn motif phosphorylation, maturation and signalling. EMBO J. 2008;27(14):1919-1931. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  14. Breuleux M, Klopfenstein M, Stephan C, Doughty CA, Barys L, Maira SM, Kwiatkowski D, Lane HA. Increased AKT S473 phosphorylation after mTORC1 inhibition is rictor dependent and does not predict tumor cell response to PI3K/mTOR inhibition. Mol Cancer Ther. 2009;8(4):742-753. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  15. Pushkarev VM, Sokolova LK, Pushkarev VV, Tronko MD. The role of AMPK and mTOR in the development of insulin resistance and type 2 diabetes. The mechanism of metformin action (literature review). Probl Endocrin Pathol. 2016;(3):77-90. (In Russian).
  16. Lv D, Guo L, Zhang T, Huang L. PRAS40 signaling in tumor. Oncotarget. 2017;8(40):69076-69085. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  17. Wang H, Zhang Q, Wen Q, Zheng Y, Lazarovici P, Jiang H, Lin J, Zheng W. Proline-rich Akt substrate of 40kDa (PRAS40): a novel downstream target of PI3k/Akt signaling pathway. Cell Signal. 2012;24(1):17-24.  PubMed, CrossRef
  18. Wiza C, Chadt A, Blumensatt M, Kanzleiter T, Herzfeld De Wiza D, Horrighs A, Mueller H, Nascimento EB, Schürmann A, Al-Hasani H, Ouwens DM. Over-expression of PRAS40 enhances insulin sensitivity in skeletal muscle. Arch Physiol Biochem. 2014;120(2):64-72. PubMed, CrossRef
  19. Yoon MS. The role of mammalian target of rapamycin (mTOR) in insulin signaling. Nutrients. 2017;9(11):1176. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  20. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 2017;168(6):960-976. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  21. Julien LA, Carriere A, Moreau J, Roux PP.  mTORC1-activated S6K1 phosphorylates Rictor on threonine 1135 and regulates mTORC2 signaling. Mol Cell Biol. 2010;30(4):908-921. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  22. Rad E, Murray JT, Tee AR.Oncogenic Signalling through Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR): A Driver of Metabolic Transformation and Cancer Progression. Cancers (Basel). 2018;10(1):5. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  23. Sourris KC, Lyons JG, de Courten MP, Dougherty SL, Henstridge DC, Cooper ME, Hage M, Dart A, Kingwell BA, Forbes JM, de Courten B. c-Jun NH2-terminal kinase activity in subcutaneous adipose tissue but not nuclear factor-kappaB activity in peripheral blood mononuclear cells is an independent determinant of insulin resistance in healthy individuals. Diabetes. 2009;58(6):1259-1265. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.