Н. С. Фінюк^1,2, I. I. Івасечко¹, O. Ю. Ключівська¹,
Г. M. Кузнєцова³, В. K. Рибальченко³, Р. С. Стойка^1,2,3*

¹Інститут біології клітини НАН України, Львів;
²Львівський національний університет імені Івана Франка, Україна;
³Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Україна;
*e-mail: stoika@cellbiol.lviv.ua

Отримано: 21 листопад 2020; Затверджено: 15 травня 2020

Розробка хімічних сполук, здатних пригнічувати ріст пухлин є перспективною стратегією в лікуванні раку. Гетероциклічні сполуки виявляють широкий спектр біологічної дії, в тому числі протиракову активність. Попередні результати моделювання in silico показали, що похідне малеїміду 1-(4-Cl-бензил)-3-Cl-4-(CF₃-феніламіно)-1Н-пірол-2,5-діон (MI-1) виявляє потенційний ефект як інгібітор тирозин-специфічних протеїнкіназ. Метою роботи було визначити in vitro цитотоксичні ефекти MI-1 щодо пухлинних клітин різних ліній. Життєздатність пухлинних клітин після інкубації з MI-1 визначали за допомогою 3,4,5-диметилтіазол-2-іл-2,5-дифеніл-тетразоліум бромід тесту (MTT-тесту). Показано, що сполука MI-1 є токсичною для більшості досліджуваних пухлинних клітинних ліній із IC₅₀ в межах від 0,8–62,2 мкг/мл залежно від тканинного походження клітин. Найвираженіший ефект МІ-1 спостерігали на клітинах карциноми шийки матки людини (KB3-1 і KBC-1). Так, МІ-1 виявляла в шість разів більшу цитотоксичність щодо медикаментозно стійкої сублінії клітин KBC-1 порівняно з дією доксорубіцину. Сполука МІ-1 пригнічувала ріст клітин раку підшлункової залози, гепатокарциноми і карциноми товстої кишки людини тільки у високих концентраціях. Клітини гліобластоми людини та щурів були нечутливими до дії MI‑1. Протипухлинна активність МІ-1 знижувалася в такому порядку: рак шийки матки > карцинома молочної залози > рак підшлункової залози > рак печінки > карцинома товстої кишки > гліобластома. Показано, що МІ-1 інтеркалює в структуру молекули ДНК, що було підтверджено здатністю цієї сполуки заміщати метиленовий зелений (близько 20%) із комплексу ДНК-метиловий зелений. Методом ДНК електрофорезу в агарозному гелі виявлено збільшення кількості додаткової фракції суперспіральної  форми ДНК у присутності МІ-1. Такий ефект MI-1 був істотнішим, ніж ефект доксорубіцину. Представлені дані свідчать про новий, асоційований із взаємодією з ДНК, механізм протипухлинної дії похідного малеїміду 1-(4-Cl-бензил)-3-Cl-4-(CF₃-феніламіно)-1Н-пірол-2,5-діону.