Ukr.Biochem.J. 2020; Том 92, № 4, липень-серпень, c. 55-62

doi: https://doi.org/10.15407/ubj92.04.055

Цитотоксична дія похідного малеїміду 1-(4-Cl-бензил)-3-хлоро-4-(CF(3)-феніламіно)-1Н-пірол-2,5-діону на пухлинні клітини ссавців і його здатність до взаємодії з ДНК

23.12.2020   Uncategorized   No comments

Н. С. Фінюк1,2, I. I. Івасечко1, O. Ю. Ключівська1,
Г. M. Кузнєцова3, В. K. Рибальченко3, Р. С. Стойка1,2,3*

1Інститут біології клітини НАН України, Львів;
2Львівський національний університет імені Івана Франка, Україна;
3Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Україна;
*e-mail: stoika@cellbiol.lviv.ua

Отримано: 21 листопад 2020; Затверджено: 15 травня 2020

Розробка хімічних сполук, здатних пригнічувати ріст пухлин є перспективною стратегією в лікуванні раку. Гетероциклічні сполуки виявляють широкий спектр біологічної дії, в тому числі протиракову активність. Попередні результати моделювання in silico показали, що похідне малеїміду 1-(4-Cl-бензил)-3-Cl-4-(CF3-феніламіно)-1Н-пірол-2,5-діон (MI-1) виявляє потенційний ефект як інгібітор тирозин-специфічних протеїнкіназ. Метою роботи було визначити in vitro цитотоксичні ефекти MI-1 щодо пухлинних клітин різних ліній. Життєздатність пухлинних клітин після інкубації з MI-1 визначали за допомогою 3,4,5-диметилтіазол-2-іл-2,5-дифеніл-тетразоліум бромід тесту (MTT-тесту). Показано, що сполука MI-1 є токсичною для більшості досліджуваних пухлинних клітинних ліній із IC50 в межах від 0,8–62,2 мкг/мл залежно від тканинного походження клітин. Найвираженіший ефект МІ-1 спостерігали на клітинах карциноми шийки матки людини (KB3-1 і KBC-1). Так, МІ-1 виявляла в шість разів більшу цитотоксичність щодо медикаментозно стійкої сублінії клітин KBC-1 порівняно з дією доксорубіцину. Сполука МІ-1 пригнічувала ріст клітин раку підшлункової залози, гепатокарциноми і карциноми товстої кишки людини тільки у високих концентраціях. Клітини гліобластоми людини та щурів були нечутливими до дії MI‑1. Протипухлинна активність МІ-1 знижувалася в такому порядку: рак шийки матки > карцинома молочної залози > рак підшлункової залози > рак печінки > карцинома товстої кишки > гліобластома. Показано, що МІ-1 інтеркалює в структуру молекули ДНК, що було підтверджено здатністю цієї сполуки заміщати метиленовий зелений (близько 20%) із комплексу ДНК-метиловий зелений. Методом ДНК електрофорезу в агарозному гелі виявлено збільшення кількості додаткової фракції суперспіральної  форми ДНК у присутності МІ-1. Такий ефект MI-1 був істотнішим, ніж ефект доксорубіцину. Представлені дані свідчать про новий, асоційований із взаємодією з ДНК, механізм протипухлинної дії похідного малеїміду 1-(4-Cl-бензил)-3-Cl-4-(CF3-феніламіно)-1Н-пірол-2,5-діону.

Ключові слова: , ,

Посилання:

  1. El-Moghazy SM, George RF, Osman EEA, Elbatrawy AA, Kissova M, Colombo A, Crespan E, Maga G. Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as dual Src-Abl inhibitors active against mutant form of Abl and the leukemia K-562 cell line. ‎Eur J Med Chem. 2016;123:1-13. PubMed, CrossRef
  2. Bhullar KS, Lagarón NO, McGowan EM, Parmar I, Jha A, Hubbard BP, Rupasinghe HPV. Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions. Mol Cancer. 2018;17(1):48. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  3. Pat. 22204 UA. Compound of 1,4-disubstituted 5-amino-1,2-dihydropyrrole-3-one having anticancer activity / Dubinina G. G., Volovenko Yu. M. Publ. 25.04.2007.
  4. Dubinina GG, Chupryna OO, Platonov MO, Borisko PO, Ostrovska GV, Tolmachov AO, Shtil AA. In silico design of protein kinase inhibitors: successes and failures. Anticancer Agents Med Chem. 2007;7(2):171-188. PubMed, CrossRef
  5. Zhang J, Yang PL, Gray NS. Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors. Nat Rev Cancer. 2009;9(11):28-39. PubMed, CrossRef
  6. Dubinina GG, Golovach SM, Kozlovsky VO, Tolmachov AO, Volovenko YuM. Antiproliferative action of the new derivatives of l-(4-R-benzyl)-3-R1-4-(R2-phenylamino)-1H-pyrrol-2,5-dione. J Organ Pharm Chem. 2007;5(1):39-49. (In Ukrainian).
  7. Kuznietsova HM, Lynchak OV, Danylov MO, Kotlyar IP, Rybalchenko VK. Effect of dihydropyrrol and maleimide derivatives on the state of liver and colon in normal rats and those with colorectal carcinogenesis induced by dimethylhydrazine. Ukr Biokhim Zhurn. 2013;85(3):74-84. (In Ukrainian).
    PubMed, CrossRef
  8. Yablonska S, Lynchak О, Filinska О. Proc. 34th FEBS congress “Manifestation of antiproliferative effects of new kinase inhibitor in respect of normal cell”. Prague, Czech Republic, 2009. P. 352.
  9. Kuznietsova HM, Yena MS, Kotlyar IP, Ogloblya OV, Rybalchenko VK. Antiinflammatory effects of protein. Sci World J. 2016;2016:2145753.
  10. Kharchuk IV, Andrukhova OO, Rybal’chenko VK, Andrukhov O. Mechanisms of nephrotoxicityof novel anticancer compound maleimide derivative МІ-1. Fiziol J. 2013;59(3):50-57. (In Ukrainian). PubMed, CrossRef
  11. Kuznietsova HM, Dziubenko NV, Lynchak OV, Tykhoniuk OI, Milokhov DS, Khilya OV, Rybalchenko VK. Hepatoprotective effect of protein kinase inhibitor 1-(4-cl-benzyl)-3-chloro-4-(cf3-phenylamino)-1h-pyrrole-2,5-dione on rats’ acute cholangitis. Rep Nat Acad Sci Ukr. 2018;(5):83-90. (In Ukrainian). CrossRef
  12. Kannaiyan R, Mahadevan D. A comprehensive review of protein kinase inhibitors for cancer therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2018;18(12):1249-1270.  PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  13. Ismail NSM, Ali GME, Ibrahim DA, Elmetwali AM. Medicinal attributes of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine based scaffold derivatives targeting kinases as anticancer agents. Future J Pharm Sci. 2016;2(2):60-70. CrossRef
  14. Köstler WJ, Zielinski CC. Targeting receptor tyrosine kinases in cancer. In Receptor Tyrosine Kinases: Structure, Functions and Role in Human Disease. New York: Spring, 2015. P. 225-278. CrossRef
  15. Mudgapalli N, Nallasamy P, Chava H, Chava S, Pathania AS, Gunda V, Gorantla S, Pandey MK, Gupta SC, Challagundla KB. The role of exosomes and MYC in therapy resistance of acute myeloid leukemia: Challenges and opportunities. Mol Aspects Med. 2019;70:21-32. PubMed, CrossRef
  16. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N, Deininger MWN, Silver RT, Goldman JM, Stone RM, Cervantes F, Hochhaus A, Powell BL, Gabrilove JL, Rousselot P, Reiffers J, Cornelissen JJ, Hughes T, Agis H, Fischer T, Verhoef G, Shepherd J, Saglio G, Gratwohl A, Nielsen JL, Radich JP, Simonsson B, Taylor K, Baccarani M, So C, Letvak L, Larson RA, IRIS Investigators. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006;355(23):2408-2417. PubMed, CrossRef
  17. Kumar A, Ahmad I, Chhikara BS, Tiwari R, Mandal D, Parang K. Synthesis of 3-phenylpyrazolopyrimidine-1,2,3-triazole conjugates and evaluation of their Src kinase inhibitory and anticancer activities. Bioorg Med Chem Lett. 2011;21(5):1342-1346. PubMed, CrossRef
  18. Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, Norris D, Barrish JC, Behnia K, Castaneda S, Cornelius LAM, Das J, Doweyko AM, Fairchild C, Hunt JT, Inigo I, Johnston K, Kamath A, Kan D, Klei H, Marathe P, Pang S, Peterson R, Pitt S, Schieven GL, Schmidt RJ, Tokarski J, Wen ML, Wityak J,  Borzilleri RM. Discovery of N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino) thiazole-5-carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays. J Med Chem. 2004;47(27):6658-6661. PubMed, CrossRef
  19. Fabian MA, Biggs WH, Treiber DK, Atteridge CE, Azimioara MD, Benedetti MG, Carter TA, Ciceri P, Edeen PT, Floyd M, Ford JM, Galvin M, Gerlach JL, Grotzfeld RM, Herrgard S, Insko DE, Insko MA, Lai AG, Lélias JM, Mehta SA, Milanov ZV, Velasco AM, Wodicka LM, Patel HK, Zarrinkar PP, Lockhart DJ.
    A small molecule–kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat Biotechnol. 2005;23(3):329-336. PubMed, CrossRef
  20. Finiuk NS, Ostapiuk YuV, Hreniukh VP, Shalai YaR, Matiychuk VS, Obushak MD, Stoika RS, Babsky AM. Evaluation of antiproliferative activity of pyrazolothiazolopyrimidine derivatives. Ukr Biochem J. 2018;90(2):25-32. CrossRef
  21. Finiuk NS, Ivasechko II, Klyuchivska OYu, Ostapiuk YuV, Hreniukh VP, Shalai YaR, Matiychuk VS, Obushak MD, Babsky AM, Stoika RS. Apoptosis induction in human leukemia cells by novel 2-amino-5-benzylthiazole derivatives. Ukr Biochem J. 2019;91(2):29-39.  CrossRef
  22. Filak LK, Mühlgassner G, Jakupec MA, Heffeter P, Berger W, Arion VB, Keppler BK. Organometallic indolo[3,2-c]quinolines versus indolo[3,2-d]benzazepines: synthesis, structural and spectroscopic characterization, and biological efficacy. J Biol Inorg Chem. 2010;15(6):903-918. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  23. Schlacher K. A new road to cancer-drug resistance. Nature. 2018;563(7732):478-480.  PubMed, CrossRef
  24. Housman G, Byler S, Heerboth S, Lapinska K, Longacre M, Snyder N, Sarkar S. Drug resistance in cancer: an overview. Cancers (Basel). 2014;6(3):1769-1792. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  25. Palchaudhuri R., Hergenrother PJ. DNA as a target for anticancer compounds: methods to determine the mode of binding and the mechanism of action. Curr Opin Biotechnol. 2007;18(6):497-503. PubMed, CrossRef
  26. Hurley LH. DNA and its associated processes as targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2002;2(3):188-200. PubMed, CrossRef
  27. Mitra S, Nguyen LN, Akter M, Park G, Choi EH, Kaushik NK. Impact of ROS generated by chemical, physical, and plasma techniques on cancer attenuation. Cancers (Basel). 2019;11(7):1030. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.