Tag Archives: молекулярний докінг

Особливості віруцидної активності декаметоксину: дослідження in vitro та in silico

І. В. Семенюта1*, О. П. Трохименко2, I. В. Дзюблик2, С. О. Соловйов2,3,
В. В. Трохимчук2, О. Л. Боророва4, Д. M. Година1,
М. П. Сметюх3, О. К. Яковенко5, Л. О. Метелиця1

1Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В. П. Кухаря НАН України, Київ;
2Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, Київ, Україна;
3Національний технічний університет України «Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського», Київ;
4Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського НАМН України, Київ;
5Волинська обласна клінічна лікарня, Луцьк, Україна;
*e-mail: ivan@bpci.kiev.ua

Отримано: 09 червня 2021; Виправлено: 29 червня 2022;
Затверджено: 29 вересня 2022; Доступно онлайн: 06 жовтня 2022

Наведено дані щодо короткочасної дії декаметоксину на штам H120 вірусу інфекційного бронхіту (IBV), який використовується як безпечна для людини модель вірусу SARS-CoV-2. Вірусну активність оцінювали за допомогою інвертованого мікроскопа PrimoVert (Німеччина) за деструктивною дією на лінію фібробластів BHK21. Результати in vitro показали, що декаметоксин (100 мкг/мл) повністю інактивував штам коронавірусу IBV при експозиції 30 с і більше. Під час найнижчої експозиції декаметоксину 10 сек антисептична віруліцидна активність становила 33 і 36% від контролю через 24 і 48 год культивування відповідно. Молекулярний докінг-аналіз вказав на значну подібність структури основної протеази (Mpro) IBV та SARS-CoV-2. Докінг-дослідження взаємодії декаметоксину з активними центрами IBV Mpro та SARS-CoV-2 Mpro продемонстрували утворення ліганд-протеїнових комплексів з орієнтовною енергією зв’язування -8,6, -8,4 ккал/моль та ключовими амінокислотними залишками ASN26, GLY141, GLU187, GLU164 , THR24, THR25, ASN142, GLY143, CYS145, HIS164 і GLU166.

Прогнозування pEC50(M) та молекулярний докінг у пошуку селективного інгібування арахідонат-5-ліпоксигенази

N. R. Das1, P. G. R. Achary2*

1Department of CSIT, Siksha ‘O’ Anusandhan deemed to be University, Bhubaneswar, Odisha, India;
2Department of Chemistry, Faculty of Engineering and Technology (ITER), Siksha ‘O’ Anusandhan deemed to be University, Bhubaneswar, Odisha, India;
*e-mail: pgrachary@soa.ac.in

Отримано: 28 квітня 2021; Затверджено: 12 листопада 2021

Арахідонат-5-ліпоксигеназа (ALOX5) вважається головною мішенню дії лікарських препаратів проти фіброзу печінки, ревматоїдного артриту, атеросклерозу, раку та астми. Наразі розробка препаратів для лікування цих захворювань, що інгібують активність ALOX5, не є достатньою. Тому актуальною задачею є винахід потужних та ефективних ALOX5-таргетних препаратів. Методи пошуку кількісних співвідношень структура-властивість (QSAR) та молекулярний докінг можуть відіграти важливу роль у скринінгу та створенні ліків. У цій роботі запропоновано 3D-QSAR моделі, побудовані з використанням множинної лінійної регресії (MLR) і методу часткових найменших квадратів (PLS) для вимірювання pEC50(M), на основі пакету даних 112 молекул. Також проаналізовано критерій Index of Ideality of Correlation (IIC) для створення оптимального дескриптора, представленого з використанням специфікації SMILES. Показано вплив кількості та природи дескрипторів на модель. Ці моделі можуть бути використані для розробки нових ALOX5-таргетних препаратів. Значне підвищення стабільності моделі спостерігалося за введення оптимального дескриптора. Розрахунки молекулярного докінгу показали, що рецептор ALOX5 добре інгібується 112 лігандами. Найменша енергія зв’язування становила -10,8 ккал/моль. Сполуки з найкращими показниками були повторно доковані за допомогою докінг-серверу DockThor. Показано, що ліганди з ідентифікаторами 18, 20, 24, 30 і 44 мають високий потенціал як інгібітори ALOX5.

Визначення здатності зв’язування N-ацетилцистеїну та його похідних із основною протеазою SARS COV‑2 з використанням молекулярного докінгу і молекулярної динаміки

A. H. Shntaif*, N. A. Alrazzak, A. Bader, A. M. Almarzoqi

University of Babylon, College of Science for Women, Iraq;
*e-mail: ahmed1979sh@gmail.com

Отримано: 25 травня 2021; Затверджнено: 22 вересня 2021

N-ацетил цистеїн (NAC) використовують у клінічній практиці як антиоксидант і протизапальний засіб, а нещодавно і у лікуванні пацієнтів із COVID-19. За допомогою методів молекулярного докінгу та молекулярної динаміки порівняно взаємодію N-ацетилцистеїну і його похідних з основною протеазою SARS-COV-2 (Mpro), яка є необхідною для реплікації та транскрипції вірусу. Показано, що такі похідні N-ацетилцистеїну як бензиловий ефір NAC (NACBn), етиловий ефір NAC (NACEt) та амід NAC (NACA) можуть зв’язуватися із протеазою SARS-COV-2 краще, ніж препарат NAC.

Пошук in silico і біохімічне обгрунтування ймовірних молекулярних мішеней похідного 4-тіазолідинону Les-3833 як потенційної протипухлинної сполуки

Л. Кобилінська1*, Д. Хилюк2, І. Субтельна2, М. Кіцера3, Р. Лесик2

1Кафедра біохімії, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Україна;
2Кафедра фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Україна;
3Інститут біології клітини НАН України, Львів;
*e-mail: Kobylinska_Lesya@meduniv.lviv.ua; lesya8@gmail.com

Отримано: 16 січня 2021; Затверджено: 23 квітень 2021

Синтетичні похідні 4-тіазолідинону мають широкий спектр фармакологічної дії, тому їх активно досліджують для створення нових молекул і розробки активних фармацевтичних інгредієнтів для хіміотерапії. У нашому попередньому дослідженні піразолін-тіазолідинон-ізатинових кон’югатів було встановлено, що Les-3833 є найактивнішою сполукою, яка може діяти шляхом інгібування біологічних мішеней PARP-, MAPK-, JNK-, Bcl-2-, CDK1/циклін B, та/або сімейства каспаз. Метою цього дослідження було проведення молекулярного докінгу, що дозволило побудувати модель фармакофору для сполуки Les-3833 і дослідити ймовірні біологічні мішені. Використовували програмний пакет AutoDock Vina ®. Просторову оптимізацію структури досліджуваної молекули виконували за допомогою програмного пакету HyperChem 7.5. Проведено дослідження молекулярного докінгу ймовірних біологічних мішеней, що дало змогу побудувати модель фармакофору. Вивчено молекулярні моделі Les-3833 із 11 ензимами, які беруть участь у механізмах апоптозу. За результатами фармакофорного моделювання цих 11 ензимів встановлено, що Les-3833 буде найактивнішим для Chk-1, каспази-6 та каспази-8. Імуноблот аналіз засвідчив, що Les-3833 призводить до пригнічення фосфорилування Ser345, яке індукується етопозидом, найважливішою модифікацією, яка відповідає за активність Chk-1. Пропонується кілька механізмів вираження протипухлинної активності похідними 4-тіазолідинону, така мультиафінність є характерною особливістю для цих похідних. Докінг-аналіз підтвердив спорідненість досліджуваної сполуки Les-3833 до інгібітора топоізомерази II та високу можливість інгібувальної взаємодії з ензимами Chk-1, каспазою-6 і каспазою-8.

Розробка ефективних кандидатів протизапальних препаратів серед нових тіазолопіридинів

Т. І. Чабан1*, В. С. Матійчук2, В. В. Огурцов1,
І. Г. Чабан1, І. О. Нєктєгаєв1

1Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Україна;
2Львівський національний університет імені Івана Франка, Україна;
*e-mail: chabantaras@ukr.net

Отримано: 26 грудня 2019; Затверджено: 27 березня 2020

З метою пошуку нових протизапальних засбів було синтезовано та модифіковано у позиції N3 ряд тіазоло[4,5-b]піридинів. Структури отриманих сполук підтверджено методом 1Н ЯМР-спектроскопії та елементного аналізу. Синтезовані речовини були попередньо відібрані за допомогою молекулярного докінгу для перевірки їх протизапальної активності in vitro. Результати дослідження на спричинений карагеніном набряк лапи щура виявили вищу протизапальну дію деяких сполук порівняно з  ібупрофеном.

Антикандидозна активність нових нітрогенвмісних бісфосфонатів як інгібіторів фарнезилпірофосфат-синтази Candida albicans

Л. О. Метелиця, Д. М. Година, О. Л. Кобзар,
В. В. Ковалішин, І. В. Семенюта

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В. П. Кухаря НАН України, Київ;
e-mail: ivan@bpci.kiev.ua

Отримано: 05 лютого 2018; Затверджено: 14 березня 2019

У нашій попередній роботі було представлено низку нових нітрогенвмісних бісфосфонатів (N-БФ) з високою передбаченою та експериментальною протигрибковою активністю як потенційні інгібітори фарнезилпірофосфатсинтази (ФПФС) Candida albicans. Щоб підтвердити цю гіпотезу було розроблено гомологічну модель ФПФС C. albicans із високими показниками якості і використано в цій роботі для вивчення молекулярного механізму дії активних N-БФ як антикандидозних агентів. Амоній-2-(піридин-2-іламіно) етиліден-1,1-бісфосфонатів, різедронат і алендронат використовували в молекулярному докінгу як відомі інгібітори ФПФС. Молекулярний докінг нових N-БФ продемонстрував низку загальних закономірностей взає­модії всіх лігандів в активному центрі ФПФС C. albicans. Встановлено, що фосфонатні групи всіх лігандів є ключовими елементами в утворенні стабільних ліганд-протеїнових комплексів з енергією зв’язку в діапазоні (ΔG) від -6,6 до -7,1 ккал/моль завдяки значній кількості електростатичних, водневих і металакцепторних зв’язків. Було підтверджено, що нові вивчені N-БФ 1 і 3 з високою протикандидозною активністю є інгібіторами ФПФС.

Розробка, докінг та гетерологічна експресія анти-HER2 афітіл

N. Salmanian Tabasi1, A. Gholizadeh1, B. Baghban Kohnehrouz2

1Research Institute for Fundamental Sciences, University of Tabriz;
2Department of Plant Breeding and Biotechnology, University of Tabriz;
e-mail: aghz_bioch@yahoo.co.in

Афітіла – невеликі протеїнові ліганди, які продемонстрували важливі властивості за візуалізації і терапії пухлин. На нашу думку, структура і розміри молекул афітіл можуть бути модифіковані з метою збільшення їхньої здатності розпізнавання і афінного зв’язування з рецептором епідермального фактора росту людини типу 2 (HER2). Розроблена і охарактеризована нова платформа молекули афітіла, що складається з п’яти окремих спіралей (які кодують 99 амінокислот із дуплікатами спіралей 1 і 2 на N-кінці та GGGC-хелаторною пептидною послідовністю на С-кінці) і сприяє зв’язуванню з HER2 із вищою авідністю. In silico проведено порівняльний аналіз структури та інтерактивного потенціалу розробленого афітіла. Також вивчено молекулярну експресію і продукування розробленого афітіла в клітинах Escherichia coli.

Конструювання інгібіторів транскрипції на основі N-ариламідів 9-метил- та 9-метоксифеназин-1-карбонових кислот

Л. Г. Пальчиковська, О. В. Васильченко, М. О. Платонов, В. Г. Костіна,
Н. А. Лисенко, І. В. Алексєєва, Д. М. Говорун, А. Д. Швед

Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ;
e-mail: L.Palchykovska@imbg.org.ua

Розроблено зручний метод синтезу і одержано дві серії N-ариламідів 9-метил- та 9-метоксифеназин-1-карбонових кислот. На моделі каталітичної кишені транскрипційного комплексу РНК-полімерази бактеріофага Т7 (РНКП Т7) методом молекулярного докінгу показано спосіб взаємодії синтезованих сполук із мішенню (рецептором). Визначено ключові міжмолекулярні зв’язки ліганд–рецептор. Вони реалізуються за рахунок різних типів нековалентних взаємодій з низкою консервативних амінокислотних залишків, що беруть участь у впізнаванні вхідного нуклеотиду, каталітичному акті синтезу РНК, а також у стабілізації РНК:ДНК гібриду на ранніх стадіях транскрипції. In silico одержані дані свідчать про достатню афінність лігандів до рецептора і дозволяють спрогнозувати їхню здатність інгібувати функціонування транскрипційного комплексу РНКП Т7, що узгоджується з попередніми експериментальними результатами. Первинне тестування в модельній транскрипційній системі РНКП Т7 демонструє достовірне пригнічення синтезу РНК in vitro досліджуваними сполуками у концентрації 25 мкг/мл (~80 мкМ).

Вплив фулерену C(60) на АТРазну активність та суперпреципітацію актоміозину скелетних м’язів

К. С. Андрейченко1, С. В. Прилуцька1, К. О. Мединська1, К. І. Богуцька1,
Н. Є. Нурищенко1, Ю. І. Прилуцький1, У. Ріттер2, П. Шарф2

Спільний Українсько-німецький центр з нанобіотехнології,
1Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ;
 e-mail: prylut@ukr.net;
2Технічний університет Ілменау, Інститут хімії і біотехнології, ФРН

Створення нових біосумісних нано­матеріалів, здатних виявляти специфічну біологічну дію, є важливою комплексною проб­лемою, яка потребує використання останніх досягнень біотехнології. У роботі досліджено вплив немодифікованого водорозчинного фулерену C60 на АТРазну активність і реакцію суперпреципітації натурального актоміозину скелетних м’язів кроля. Встановлено дозозалежний характер його дії на Мg2+,Са2+– та K+-ATРазну активність та суперпреципітацію актоміозину. Це відкриває перспективи регуляції процесу скорочення–розслаблення скелетних м’язів за допомогою досліджуваного С60.