Ukr.Biochem.J. 2023; Том 95, № 2, березень-квітень, c. 48-57

doi: https://doi.org/10.15407/ubj95.02.048

Оксидативний стрес у хворих на цукровий діабет 2 типу: модуляція експресії генів HIF-1α та mTOR

14.07.2023   Uncategorized   No comments

Я. А. Саєнко1, О. О. Гончар2*, І. М. Маньковська2,
Т. І. Древицька2, Л. В. Братусь2, Б. М. Маньковський1,3

1ДУ «Науково-практичний медичний центр дитячої кардіології та кардіохірургії
Міністерства охорони здоров’я України», Клініка для дорослих, Київ;
2Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України, відділ гіпоксії, Київ;
3Національний університет охорони здоров’я України ім. П. Л. Шупика, Київ;
*e-mail: olga.gonchar@i.ua

Отримано: 22 березня 2022; Виправлено: 25 травня 2023;
Затверджено: 05 червня 2023; Доступно онлайн: 20 червня 2023

Вивчено біохімічні та генетичні механізми розвитку оксидативного стресу (ОС) в крові хворих на цукровий діабет 2 типу (ЦДТ2). Двадцять хворих на ЦДТ2 і 10 здорових осіб (контроль) брали участь у дослідженні. Як біомаркери розвитку ОС у плазмі та еритроцитах крові вимірювалися наступні показники: рівень ліпідної пероксидації (за утворенням активних продуктів тіобарбітурової кислоти, ТБКАП), рівень оксидативної модифікації протеїнів (за концентрацією протеїнових карбонілів) та рівень продукції пероксиду водню. Визначали активність ензимів супероксиддисмутази (СОД), каталази та глутатіонпероксидази (GPx), а також рівня відновленого глутатіону (GSH) в плазмі та еритроцитах. Досліджено експресію генів ключових регуляторів кисневого та метаболічного гомеостазу (HIF-1α і mTOR) у лейкоцитах крові. Встановлено значне підвищення вмісту ТБКАП і протеїнових карбонілів у плазмі крові, а також ріст утворення Н2О2 в еритроцитах хворих на ЦДТ2 у порівнянні з аналогічними показниками контрольної групи. Хворі на ЦДТ2 демонстрували зростання активності СОД і каталази в плазмі, а також значне зменшення концентрації GSH та активності GPx в еритроцитах у порівнянні з контролем. Встановлене виражене пригнічення експресії гена mTOR і тенденція до підвищення експресії гена HIF-1α в лейкоцитах хворих на ЦДТ2 можуть слугувати захисним механізмом, який протидіє розвитку ОС та окислювальному пошкодженню клітин.

Ключові слова: , , ,

Посилання:

  1. Piconi L, Quagliaro L, Ceriello A. Oxidative stress in diabetes. Clin Chem Lab Med. 2003;41(9):1144-1149. PubMed, CrossRef
  2. Moussa SA. Oxidative stress in diabetes mellitus. Romanian J Biophys. 2008;18(3):225-236.
  3. Sivitz WI, Yorek MA. Mitochondrial dysfunction in diabetes: from molecular mechanisms to functional significance and therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2010;12(4):537-577. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  4. Kayama Y, Raaz U, Jagger A, Matti A, Adam M, Schellinger IN, Sakamoto M, Suzuki H, Toyama K, Spin JM, Tsao PS. Diabetic Cardiovascular Disease Induced by Oxidative Stress. Int J Mol Sci. 2015;16(10):25234-25263. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  5. Yasuda-Yamahara M, Kume S, Maegawa H. Roles of mTOR in Diabetic Kidney Disease. Antioxidants (Basel). 2021;10(2):321. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  6. Catrina SB, Zheng X. Hypoxia and hypoxia-inducible factors in diabetes and its complications. Diabetologia. 2021;64(4):709-716. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  7. Bandeira SM, Guedes GS, da Fonseca LJ, Pires AS, Gelain DP , Moreira JC, Rabelo LA, Vasconcelos SM, Goulart MO. Characterization of blood oxidative stress in type 2 diabetes mellitus patients: increase in lipid peroxidation and SOD activity. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:819310. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  8. Padalkar RK, Shinde AV, Patil SM. Lipid profile, serum malondialdehyde, superoxide dismutase in chronic kidney diseases and type 2 diabetes mellitus. Biomed Res. 2012;23(2):207-210.
  9. Mendoza-Núñez VM, García-Martínez BI, Rosado-Pérez J, Rosado-Pérez J, Santiago-Osorio E, Pedraza-Chaverri J, Hernández-Abad VJ. The Effect of 600 mg Alpha-lipoic Acid Supplementation on Oxidative Stress, Inflammation, and RAGE in Older Adults with Type 2 Diabetes Mellitus. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3276958. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  10. Tavares AM, Silva JH, Bensusan OCh, Ferreira ACF, de Lima Matos LP, de Araujo E Souza KL, de Carvalho Cardoso-Weide L, Taboada GF. Altered superoxide dismutase-1 activity and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) levels in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2019;14(5):e0216256. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  11. Nakhjavani M, Esteghamati A, Nowroozi S, Asgarani F, Rashidi A, Khalilzadeh O. Type 2 diabetes mellitus duration: an independent predictor of serum malondialdehyde levels. Singapore Med J. 2010;51(7):582-585. PubMed
  12. Kolesnichenko T, Bardimova E, Sergeeva M, Sergeeva N, Verlan N, Belouova I. Glutathione antioxidant system in patients with diabetes mellitus. J Clin Lipidol. 2008;2(5):S124-S125. CrossRef
  13. Mendez MM, Folgado J, Tormo C, Artero A, Ascaso M, Martinez-Hervás S, Chaves FJ, Ascaso JF, Real JT. Altered glutathione system is associated with the presence of distal symmetric peripheral polyneuropathy in type 2 diabetic subjects. J Diabetes Complications. 2015;29(7):923-927. PubMed, CrossRef
  14.  Gunton JE. Hypoxia-inducible factors and diabetes. J Clin Invest. 2020;130(10):5063-5073. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  15. López-Cano C, Gutiérrez-Carrasquilla L, Barbé F, Sánchez E, Hernández M, Martí R, Ceperuelo-Mallafre V, Dalmases M, Fernández-Veledo S, Vendrell J, Hernández C, Simó R, Lecube A. Effect of Type 2 Diabetes Mellitus on the Hypoxia-Inducible Factor 1-Alpha Expression. Is There a Relationship with the Clock Genes? J Clin Med. 2020;9(8):2632. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  16. Persson P, Palm F. Hypoxia-inducible factor activation in diabetic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26(5):345-350.
    PubMed, CrossRef
  17. 17. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control and disease. Cell. 2012;149(2):274-293. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  18. Mao Z, Zhang W. Role of mTOR in Glucose and Lipid Metabolism. Int J Mol Sci. 2018;19(7):2043. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  19. Maiese K. Novel nervous and multi-system regenerative therapeutic strategies for diabetes mellitus with mTOR. Neural Regen Res. 2016;11(3):372-385. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  20. Buege JA, Aust SD. Microsomal lipid peroxidation. Methods Enzymol. 1978;52:302-310. PubMed, CrossRef
  21. Levine RL, Garland D, Oliver CN, Amici A, Climent I, Lenz AG, Ahn BW, Shaltiel S, Stadtman ER. Determination of carbonyl content in oxidatively modified proteins. Methods Enzymol. 1990;186:464-478. PubMed, CrossRef
  22. Wolff SP. Ferrous ion oxidation in presence of ferric ion indicator xylenol orange for measurement of hydroperoxides. Methods Enzymol. 1994; 233: 182-189. CrossRef
  23. Misra HP, Fridovich I. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase. J Biol Chem. 1972;247(10):3170-3175. PubMed, CrossRef
  24. Aebi H. Catalase. In: Methods of Enzymatic Analysis, Ed: Bergmeyer, H.U. Weinheim and Academic Press. 1983:227-282.
  25. Flohé L, Günzler WA. Assays of glutathione peroxidase. Methods Enzymol. 1984;105:114-121. PubMed, CrossRef
  26. Sedlak J, Lindsay RH. Estimation of total, protein-bound, and nonprotein sulfhydryl groups in tissue with Ellman’s reagent. Anal Biochem. 1968;25(1):192-205. PubMed, CrossRef
  27. Beal MF. Oxidatively modified proteins in aging and disease. Free Radic Biol Med. 2002;32(9):797-803. PubMed, CrossRef
  28. Naskalski JW, Bartosz G. Oxidative modifications of protein structures. Adv Clin Chem. 2000;35:161-253. PubMed, CrossRef
  29. Stadtman ER, Levine RL. Free radical-mediated oxidation of free amino acids and amino acid residues in proteins. Amino Acids. 2003;25(3-4):207-218. PubMed, CrossRef
  30. Pandey KB, Mishra N, Rizvi SI. Protein oxidation biomarkers in plasma of type 2 diabetic patients. Clin Biochem. 2010;43(4-5):508-511. PubMed, CrossRef
  31. Gradinaru D, Borsa C, Ionescu C, Margina D. Advanced oxidative and glycoxidative protein damage markers in the elderly with type 2 diabetes. J Proteomics. 2013;92:313-322. PubMed, CrossRef
  32. Soliman GZA. Blood lipid peroxidation (superoxide dismutase, malondialdehyde, glutathione) levels in Egyptian type 2 diabetic patients. Singapore Med J. 2008;49(2):129-136. PubMed
  33. Niedowicz DM, Daleke DL. The role of oxidative stress in diabetic complications. Cell Biochem Biophys. 2005;43(2):289-330.PubMed, CrossRef
  34. Padalkar RK, Shinde AV, Patil SM. Lipid profile, serum malondialdehyde,superoxide dismutase in chronic kidney diseases and type 2 diabetes mellitus. Biomed Res. 2012;23:207-210.
  35. Kumawat M, Pahwa MB, Gahlaut VS, Singh N. Status of antioxidant enzymes and lipid peroxidation in type 2 diabetes mellitus with micro vascular complications. Open Endocrinol J. 2009;3(1):12-15. CrossRef
  36. Al-Nimer MS, Al-Ani FS, Ali FS. Role of nitrosative and oxidative stress in neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. J Neurosci Rural Pract. 2012;3(1):41-44. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  37. Mezzetti A, Cipollone P, Cuccurullo F. Oxidative stress and cardiovascular complications in diabetes: isoprostanes as new markers on an old paradigm. Cardiovasc Res. 2000;47(3):475-488. PubMed, CrossRef
  38. Koyasu S, Kobayashi M, Goto Y, Hiraoka M, Harada H. Regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor 1 activity: Two decades of knowledge. Cancer Sci. 2018;109(3):560-571. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  39. Zhang H, Basch-Marce M, Shimoda LA, Tan YS, Baek JH, Wesley JB, Gonzalez, Semenza GL. Mitochondrial autophagy is an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia. J Biol Chem. 2008;283(16):10892-10903. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  40. Weidemann A, Johnson RS. Biology of HIF-1alpha. Cell Death Differ. 2008;15(4):621-627. PubMed, CrossRef
  41. Botusan IR, Sunkari VG, Savu O, Catrina AI, Grünler J, Lindberg S, Pereira T, Ylä-Herttuala S, Poellinger L, Brismar K, Catrina SB. Stabilization of HIF-1alpha is critical to improve wound healing in diabetic mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(49):19426-19431. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  42. Liu Y, Palanivel R, Rai E, Park M, Gabor TV, Scheid MP, Xu A, Sweeney G. Adiponectin stimulates autophagy and reduces oxidative stress to enhance insulin sensitivity during high-fat diet feeding in mice. Diabetes. 2015;64(1):36-48. PubMed, CrossRef
  43. Yu T, Li L, Chen T, Liu Z, Liu H, Li Z. Erythropoietin attenuates advanced glycation endproducts-induced toxicity of Schwann cells in vitro. Neurochem Res. 2015;40(4):698-712. PubMed, CrossRef
  44. Sanghera KP, Mathalone N, Baigi R, Panov E, Wang D, Zhao X, Hsu H, Wang H, Tropepe V, Ward M, Boyd SR. The PI3K/Akt/mTOR pathway mediates retinal progenitor cell survival under hypoxic and superoxide stress. Mol Cell Neurosci. 2011;47(2):145-153. PubMed, CrossRef
  45. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, Winters A, Yuan F, Lui R, Yang SH. Methylene blue-induced neuronal protective mechanism against hypoxia-reoxygenation stress. Neuroscience. 2015;301:193-203. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  46. Wang L, Di L, Noguchi CT. AMPK is involved in mediation of erythropoietin influence on metabolic activity and reactive oxygen species production in white adipocytes. Int J Biochem Cell Biol. 2014;54:1-9. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.