Ukr.Biochem.J. 2025; Том 97, № 1, січень-лютий, c. 51-61

doi: https://doi.org/10.15407/ubj97.01.051

Біомаркери апоптозу та стресу ендоплазатичного ретикулуму кардіоміоцитів щурів за хронічного вживання етанолу та введення германієво-нікотинового комплексу

07.04.2025   Uncategorized   No comments

І. В. Ніженковська1, О. В. Кузнецова1, В. П. Нароха1, Д. О. Лабудзинський2*

1Кафедра медичної хімії та токсикології, Національний медичний університет
імені О. О. Богомольця, Київ, Україна;
2Відділ біохімії вітамінів і коферментів,
Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
*e-mail: labudzinskidmytro@gmail.com

Отримано: 11 листопада 2024; Виправлено: 03 лютого 2025;
Затверджено: 21 лютого 2025; Доступно онлайн: 03 березня 2025

Хронічне споживання етанолу пов’язане з низкою шкідливих впливів на різні системи організму, включаючи серце. Координаційні комплекси біоактивних сполук на основі нетоксичних металів викликають інтерес у біомедичних дослідженнях завдяки їх потенційним терапевтичним властивостям. Метою дослідження була оцінка впливу комплексу германій-нікотинової кислоти (МІГУ-1) на показники апоптозу та стресу ендоплазматичного ретикулума (ЕР) у міокарді щурів за хронічної дії етанолу. Самиць щурів лінії Вістар було поділено на 3 групи по 6 тварин у кожній: інтактні тварини; щури, які отримували 20% етанол як єдине джерело рідини протягом 110 днів; тваринам із хронічним споживанням 20% етанолу, яким з 90-ї доби до кінця досліду внутрішньочеревно вводили розчин МІГУ-1 (10 мг/кг/добу). Біомаркери, пов’язані з апоптозом, аутофагією та ЕР стресом, оцінювали за допомогою Вестерн-блот аналізу. Показано, що хронічне вживання етанолу значно активізувало проапоптотичні шляхи у тканині міокарда щурів, про що свідчив підвищений вміст протеїнів розщепленої форми каспази-3 та BAX, у той час як зростання рівня протеїну Beclin-1 вказувало на посилення аутофагії. Виявлено достовірне зниження вмісту протеїну IRE1 та його фосфорильованої форми у міокарді без змін рівня протеїну GRP78. За терапевтичного введення комплексу МІГУ-1, спостерігали як зниження інтенсивності індукованого етанолом апоптозу, так і ослаблення ER-стресу в кардіоміоцитах, проте рівень протеїнів Beclin-1 і GRP78 залишався сталим. Зроблено висновок, що комплекс­ МІГУ-1 сприяє виживанню кардіоміоцитів шляхом балансування активності апоптозу та системи відповіді незгорнутим протеїнам і запобігає ушкодженням серця у разі надмірного споживання алкоголю.

Ключові слова: , , , , , , ,

Посилання:

  1. Le Daré B, Lagente V, Gicquel T. Ethanol and its metabolites: update on toxicity, benefits, and focus on immunomodulatory effects. Drug Metab Rev. 2019;51(4):545-561. PubMed, CrossRef
  2. Wong B, Ryan C, Fagbamigbe A, Bray JJ, McNamee B, Niranjan V, Zhou S, Bogdanet D, Reddin C, McDonald K, Ledwidge M. Alcohol consumption and heart failure: a dose-response meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2024;8(8):CD015398. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  3. Hyun J, Han J, Lee C, Yoon M, Jung Y. Pathophysiological Aspects of Alcohol Metabolism in the Liver. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5717. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  4. Fernández-Solà J, Planavila Porta A. New Treatment Strategies for Alcohol-Induced Heart Damage. Int J Mol Sci. 2016;17(10):1651. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  5. Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168-188. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  6. Fernández-Solà J. The effects of ethanol on the heart: alcoholic cardiomyopathy. Nutrients. 2020;12(2):572. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  7. Ji C. Mechanisms of alcohol-induced endoplasmic reticulum stress and organ injuries. Biochem Res Int. 2012;2012:216450. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  8. Luo X, Sun J, Kong D, Lei Y, Gong F, Zhang T, Shen Z, Wang K, Luo H, Xu Y. The role of germanium in diseases: exploring its important biological effects. J Transl Med. 2023;21(1):795. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  9. Abdel Gaber SA, Hamza AH, Tantawy MA, Toraih EA, Ahmed HH. Germanium dioxide nanoparticles mitigate biochemical and molecular changes characterizing Alzheimer’s disease in rats. Pharmaceutics. 2023;15(5):1386. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  10. Feng C, Ouyang J, Tang Z, Kong N, Liu Y, Fu L, Ji X, Xie T, Farokhzad OC, Tao W. Germanene-based theranostic materials for surgical adjuvant treatment: inhibiting tumor recurrence and wound infection. Matter. 2020;3(1):127-144. CrossRef
  11. Ying W, Alano CC, Garnier P, Swanson RA. NAD+ as a metabolic link between DNA damage and cell death. J Neurosci Res. 2005;79(1-2):216-223. PubMed, CrossRef
  12. Zou L, Collins HE, Young ME, Zhang J, Wende AR, Darley-Usmar VM, Chatham JC. The identification of a novel calcium-dependent link between NAD+ and glucose deprivation-induced increases in protein O-GlcNAcylation and ER stress. Front Mol Biosci. 2021;8:780865. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  13. Mandal A, Rai R, Saha S, Kushwaha R, Wei L, Gogoi H, Mandal AA, Yadav AK, Huang H, Dutta A, Dhar P, Banerjee S. Polypyridyl-based Co(III) complexes of vitamin B6 Schiff base for photoactivated antibacterial therapy. Dalton Trans. 2023;52(46):17562-17572. PubMed, CrossRef
  14. Hadjiadamou I, Vlasiou M, Spanou S, Simos Y, Papanastasiou G, Kontargiris E, Dhima I, Ragos V, Karkabounas S, Drouza C, Keramidas AD. Synthesis of vitamin E and aliphatic lipid vanadium(IV) and (V) complexes, and their cytotoxic properties. J Inorg Biochem. 2020;208:111074. PubMed, CrossRef
  15. Harihar S, Mone N, Satpute SK, Chadar D, Chakravarty D, Weyhermüller T, Butcher RJ, Salunke-Gawali S. Metal complexes of a pro-vitamin K3 analog phthiocol (2-hydroxy-3-methylnaphthalene-1,4-dione): synthesis, characterization, and anticancer activity. Dalton Trans. 2022;51(45):17338-17353. PubMed, CrossRef
  16. Cunningham CL, Pina MM. Alcohol Preference Tests. In: Stolerman IP, Price LH. (eds). Encyclopedia of Psychopharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg, 2015. P. 79-83. CrossRef
  17. Lukyanchuk VD, Kravets DS, Tchadova LV. Toxicometry of potential cerebroprotector MIGU-1. Integr Anthropol. 2008;(1(11)):46-49. (In Ukrainian).
  18. Seifullina II, Martsinko EE, Khristova NM, Chebanenko EA. Molecular complexes of germanium tetrachloride with niacin, nicotinic amide, isonicotinic hydrazide and their pharmacological actions. Odesa Nat Univ Herald. Chemistry. 2016;21(2(58)):18-28. CrossRef
  19. Pillai-Kastoori L, Schutz-Geschwender AR, Harford JA. A systematic approach to quantitative Western blot analysis. Anal Biochem. 2020;593:113608. PubMed, CrossRef
  20. Gerber GB, Léonard A. Mutagenicity, carcinogenicity and teratogenicity of germanium compounds. Mutat Res. 1997;387(3):141-146. PubMed, CrossRef
  21. Sabbioni E, Fortaner S, Bosisio S, Farina M, Del Torchio R, Edel J, Fischbach M. Metabolic fate of ultratrace levels of GeCl(4) in the rat and in vitro studies on its basal cytotoxicity and carcinogenic potential in Balb/3T3 and HaCaT cell linesdagger. J Appl Toxicol. 2010;30(1):34-41. PubMed, CrossRef
  22. Nizhenkovska I, Kuznetsova O, Narokha V. Intensity of endoplasmic reticulum stress, autophagy, and apoptosis in the cerebral cortex of rats with chronic ethanol consumption under the influence of the complex compound of germanium with nicotinic acid. ScienceRise: Pharm Sci. 2023;6(46)):70-78. CrossRef
  23. Lin Q, Zuo W, Liu Y, Wu K, Liu Q. NAD+ and cardiovascular diseases. Clin Chim Acta. 2021;515:104-110. PubMed, CrossRef
  24. Hetz C, Zhang K, Kaufman RJ. Mechanisms, regulation and functions of the unfolded protein response. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(8):421-438. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  25. Chen X, Shi C, He M, Xiong S, Xia X. Endoplasmic reticulum stress: molecular mechanism and therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):352. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  26. Urra H, Dufey E, Avril T, Chevet E, Hetz C. Endoplasmic reticulum stress and the hallmarks of cancer. Trends Cancer. 2016;2(5):252-262. PubMed, CrossRef
  27. Ibrahim IM, Abdelmalek DH, Elfiky AA. GRP78: A cell’s response to stress. Life Sci. 2019;226:156-163. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  28. Liu Z, Liu G, Ha DP, Wang J, Xiong M, Lee AS. ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator. Proc Natl Acad Sci USA. 2023;120(31):e2303448120. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  29. Bashir S, Banday M, Qadri O, Bashir A, Hilal N, Nida-I-Fatima, Rader S, Fazili KM. The molecular mechanism and functional diversity of UPR signaling sensor IRE1. Life Sci. 2021;265:118740. PubMed, CrossRef
  30. Read A, Schröder M. The Unfolded Protein Response: An Overview. Biology (Basel). 2021;10(5):384. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  31. Bhardwaj M, Leli NM, Koumenis C, Amaravadi RK. Regulation of autophagy by canonical and non-canonical ER stress responses. Semin Cancer Biol. 2020;66:116-128. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  32. Zhu H, He L. Beclin 1 biology and its role in heart disease. Curr Cardiol Rev. 2015;11(3):229-237. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  33. Maejima Y, Isobe M, Sadoshima J. Regulation of autophagy by Beclin 1 in the heart. J Mol Cell Cardiol. 2016;95:19-25. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  34. Prerna K, Dubey VK. Beclin1-mediated interplay between autophagy and apoptosis: New understanding. Int J Biol Macromol. 2022;204:258-273. PubMed, CrossRef
  35. Djavaheri-Mergny M, Maiuri MC, Kroemer G. Cross talk between apoptosis and autophagy by caspase-mediated cleavage of Beclin 1.
    Oncogene. 2010;29(12):1717-1719. PubMed, CrossRef
  36. Naseer MI, Ullah N, Ullah I, Koh PO, Lee HY, Park MS, Kim MO. Vitamin C protects against ethanol and PTZ-induced apoptotic neurodegeneration in prenatal rat hippocampal neurons. Synapse. 2011;65(7):562-571. PubMed, CrossRef
  37. Biswas U, Roy R, Ghosh S, Chakrabarti G. The interplay between autophagy and apoptosis: its implication in lung cancer and therapeutics. Cancer Lett. 2024;585:216662. PubMed, CrossRef
  38. Dong Y, Chen H, Gao J, Liu Y, Li J, Wang J. Molecular machinery and interplay of apoptosis and autophagy in coronary heart disease.
    J Mol Cell Cardiol. 2019;136:27-41. PubMed, CrossRef
  39. Digby JE, Lee JM, Choudhury RP. Nicotinic acid and the prevention of coronary artery disease. Curr Opin Lipidol. 2009;20(4):321-326. PubMed, CrossRef
  40. Narokha VP. The effect of the germanium complex with nicotinic acid on oxidative modification of cardiac and hepatic proteins in the experimental chronic intoxication with doxorubicin in rats. Clin Pharm. 2016;20(4):35-38. CrossRef
  41. Litwiniuk A, Kalisz M, Domańska A, Chmielowska M, Martyńska L, Baranowska-Bik A, Bik W. Nicotinic acid attenuates amyloid β1-42-induced mitochondrial dysfunction and inhibits the mitochondrial pathway of apoptosis in differentiated SH-SY5Y cells. Neurochem Int. 2024;178:105772. PubMed, CrossRef
  42. Kamat JP, Devasagayam TP. Nicotinamide (vitamin B3) as an effective antioxidant against oxidative damage in rat brain mitochondria. Redox Rep. 1999;4(4):179-184. PubMed, CrossRef
  43. Ali MM. Germanium l-Cysteine Alpha-Tocopherol Complex as Stimulator to Antioxidant Defense System. In: Kretsinger RH, Uversky VN, Permyakov EA. (eds) Encyclopedia of Metalloproteins. Springer, New York, NY, 2013. P. 836-841. CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.