Ukr.Biochem.J. 2025; Том 97, № 2, березень-квітень, c. 48-58

doi: https://doi.org/10.15407/ubj97.02.048

Активність ензимів цитохрому Р450 в печінці щурів за умов токсичного ураження та часткової гепатектомії

31.03.2026   Uncategorized

Г. П. Копильчук, І. М. Николайчук, М. С. Урсатий*

Навчально-науковий інститут біології, хімії та біоресурсів,
Чернівецький національний університет імені Юрія Федьковича, Чернівці, Україна;
*e-mail: m.ursatyi@chnu.edu.ua

Отримано: 26 грудня 2024; Виправлено: 23 лютого 2025;
Затверджено: 25 квітня 2025; Доступно онлайн: 12 травня 2025

Унікальна здатність печінки до репара­тивної регенерації відіграє вирішальну роль у відновленні її гомеостатичного потенціалу. Однак, у деяких клінічних ситуаціях, наприклад, через наявність ушкоджень, спричинених токсикантами медикаментозної природи, регенеративна відповідь може бути порушена. Безконтрольне використання нестероїдного протизапального препарату парацетамолу (ацетамінофен, APAP) є однією з провідних причин гострої печінкової недостатності. Робота присвячена оцінці р-гідроксилазної, N-деметилазної та N-оксигеназної активності цитохрому P450 (CYP), а також вмісту CYP у мікросомальній фракції печінки щурів за умов часткової гепатектомії після гострого ацетамінофен-індукованого токсичного ураження. Білих нелінійних щурів розподілили на дві групи: з частковою гепатектомією (резекція 2/3 тканин печінки) та з частковою гепатектомією після перорального введення APAP протягом 2 діб у дозі 1250 мг/кг. Експериментальні дані аналізували на 0 (контроль), 24, 48, 72 і 168 год після гепатектомії. Регенераційний процес на ранніх етапах після часткової гепатектомії у тварин, які не зазнали дії APAP-індукованого ураження супроводжується пригніченням активності анілін р-гідроксилази та диметиланілін N-деметилази, одночасно зі зменшенням вмісту цитохрому Р450 на тлі компенсаторного підвищення активності N-оксигенази. Відновлення тканин печінки після часткової гепатектомії у тварин з APAP-індукованим ушкодженням характеризувалося підвищенням вмісту цитохрому Р450 з одночасною активацією реакцій ароматичного гідроксилювання, N-деалкілування та N-окислення протягом усього періоду регенерації. Отримані дані свідчать про ініціацію конкуруючих шляхів детоксикації та/або токсифікації ацетамінофену в різні часові проміжки процесу репаративної регенерації печінки.

Ключові слова: , , , , , , , ,

Посилання:

  1. Rodimova S, Mozherov A, Elagin V, Karabut M, Shchechkin I, Kozlov D, Krylov D, Gavrina A, Bobrov N, Zagainov V, Zagaynova E, Kuznetsova D. Effect of hepatic pathology on liver regeneration: the main metabolic mechanisms causing impaired hepatic regeneration. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9112. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  2. Bae B, Kang K, Song SK, Chung CW, Park Y. Is partial hepatectomy a curable treatment option for hepatocellular carcinoma accompanied by cirrhosis? A meta-analysis and cure model analysis. Ann Hepatobiliary Pancreat Surg. 2022;26(1):47-57. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  3. Córdoba-Jover B, Arce-Cerezo A, Ribera J, Pauta M, Oró D, Casals G, Fernández-Varo G, Casals E, Puntes V, Jiménez W, Morales-Ruiz M. Cerium oxide nanoparticles improve liver regeneration after acetaminophen-induced liver injury and partial hepatectomy in rats. J Nanobiotechnology. 2019;17(1):112. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  4. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Acetaminophen. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Available at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548162/ (Updated 2016 Jan).
  5. Popiołek I, Piotrowicz-Wójcik K, Porebski G. Hypersensitivity Reactions in Serious Adverse Events Reported for Paracetamol in the EudraVigilance Database, 2007–2018. Pharmacy (Basel). 2019;7(1):12. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  6. Liao J, Lu Q, Li Z, Li J, Zhao Q, Li J. Acetaminophen-induced liver injury: Molecular mechanism and treatments from natural products. Front Pharmacol. 2023;14:1122632. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  7. Yoon E, Babar A, Choudhary M, Kutner M, Pyrsopoulos N. Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity: a Comprehensive Update. J Clin Transl Hepatol. 2016;4(2):131-142. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  8. Gilgenkrantz H, Collin de l’Hortet A. Understanding Liver Regeneration: From Mechanisms to Regenerative Medicine. Am J Pathol. 2018;188(6):1316-1327. PubMed, CrossRef
  9. Mazaleuskaya LL, Sangkuhl K, Thorn CF, FitzGerald GA, Altman RB, Klein TE. PharmGKB summary: pathways of acetaminophen metabolism at the therapeutic versus toxic doses. Pharmacogenet Genomics. 2015;25(8):416-426. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  10. Golovenko MYa, Larionov VB, Valivodz IP. Spectral characteristics of cytochrome P450 in the interaction with propoxazepam and its metabolite. Med Clin Chem. 2023;25(2):12-19. (In Ukrainian). CrossRef
  11. Yang Y, Wong SE, Lightstone FC. Understanding a substrate’s product regioselectivity in a family of enzymes: a case study of acetaminophen binding in cytochrome P450s. PLoS One. 2014;9(2):e87058. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  12. Kopylchuk GP, Shmarakov IO, Buchkovska IM. Superoxide anion radical and nitric oxide generation intensity in mouse liver after partial hepatectomy. Biological Systems. 2011;3(3):206-211. (In Ukrainian).
  13. Kopylchuk HP, Nykolaichuk IM, Lylyk IS. Indexes of citrulline metabolism in rat liver under the toxic injury against the background of alimentary protein deficiency. Ukr Biochem J. 2020;92(1):113-119. CrossRef
  14. Shymanskyi IO, Ketsa OV, Marchenko MM, Veliky ММ. Liver cytochrome P450-hydroxylation system of tumor-bearing rats under the influence of ω-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin D(3). Ukr Biochem J. 2018; 90(4): 36-44. CrossRef
  15. Shmarakov IO, Borschovetska VL, Blaner WS. Hepatic Detoxification of Bisphenol A is Retinoid-Dependent. Toxicol Sci. 2017;157(1):141-155. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  16. Kopylchuk Н, Nykolaichuk I, Ursatyi М. Effect of Dietary Protein Deficiency on the Activity of Cytochrome P450 Enzyme Systems in the Liver of Rats of Reproductive Age Under Acetaminophen-Induced Injury. Acta Sci Gastrointest Disord. 2022;5(4):39-48. CrossRef
  17. Röder A, Hüsken S, Hutter MC, Rettie AE, Hanenberg H, Wiek C, Girhard M. Spotlight on CYP4B1. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2038. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  18. Hora S, Wuestefeld T. Liver Injury and Regeneration: Current Understanding, New Approaches, and Future Perspectives. Cells. 2023;12(17):2129. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  19. Hadjittofi C, Feretis M, Martin J, Harper S, Huguet E. Liver regeneration biology: Implications for liver tumour therapies. World J Clin Oncol. 2021;12(12):1101-1156. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  20. Stavropoulou E, Pircalabioru GG, Bezirtzoglou E. The Role of Cytochromes P450 in Infection. Front Immunol. 2018;9:89. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  21. Fujino C, Sanoh S, Tateno C, Ohta S, Kotake Y. Coordinated cytochrome P450 expression in mouse liver and intestine under different dietary conditions during liver regeneration after partial hepatectomy. Toxicol Appl Pharmacol. 2019;370:133-144. PubMed, CrossRef
  22. Huang J, Rudnick DA. Elucidating the metabolic regulation of liver regeneration. Am J Pathol. 2014;184(2):309-321. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  23. Eh-Haj BM. Metabolic N-dealkylation and N-oxidation as elucidators of the role of alkylamino moieties in drugs acting at various receptors. Molecules. 2021;26(7):1917. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  24. Rydberg P, Jørgensen MS, Jacobsen TA, Jacobsen AM, Madsen KG, Olsen L. Nitrogen inversion barriers affect the N-oxidation of tertiary alkylamines by cytochromes P450. Angew Chem Int Ed Engl. 2013;52(3):993-997. PubMed, CrossRef
  25. Hlavica P. N-oxidative transformation of free and N-substituted amine functions by cytochrome P450 as means of bioactivation and detoxication. Drug Metab Rev. 2002;34(3):451-477. PubMed, CrossRef
  26. Kim SD, Morgan L, Hargreaves E, Zhang X, Jiang Z, Antenos M, Li B, Kirby GM. Regulation of Cytochrome P450 2a5 by Artemisia capillaris and 6,7-Dimethylesculetin in Mouse Hepatocytes. Front Pharmacol. 2021;12:730416. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  27. Li X, Yu D, Jie H, Zhou H, Ye H, Ma G, Wan L, Li C, Shi H, Yin S. Cytochrome P450 1A2 Is Incapable of Oxidizing Bilirubin Under Physiological Conditions. Front Pharmacol. 2019;10:1220. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  28. Zhou SF, Wang B, Yang LP, Liu JP. Structure, function, regulation and polymorphism and the clinical significance of human cytochrome P450 1A2. Drug Metab Rev. 2010;42(2):268-354. PubMed, CrossRef
  29. Gunes A, Dahl ML. Variation in CYP1A2 activity and its clinical implications: influence of environmental factors and genetic polymorphisms. Pharmacogenomics. 2008;9(5):625-637. PubMed, CrossRef
  30. Caparrotta TM, Antoine DJ, Dear JW. Are some people at increased risk of paracetamol-induced liver injury? A critical review of the literature. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74(2):147-160. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  31. Mak PJ, Denisov IG. Spectroscopic studies of the cytochrome P450 reaction mechanisms. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2018;1866(1):178-204. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  32. Dai ZR, Ai CZ, Ge GB, He YQ, Wu JJ, Wang JY, Man HZ, Jia Y, Yang L. A Mechanism-Based Model for the Prediction of the Metabolic Sites of Steroids Mediated by Cytochrome P450 3A4. Int J Mol Sci. 2015;16(7):14677-14694. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  33. Peng CC, Cape JL, Rushmore T, Crouch GJ, Jones JP. Cytochrome P450 2C9 type II binding studies on quinoline-4-carboxamide analogues. J Med Chem. 2008;51(24):8000-8011. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  34. Markey SP. Pathways of Drug Metabolism. Principles of Clinical Pharmacology (Second Edition). Academic Press, 2007. P. 143-162. CrossRef
  35. Yang Y, Pan L, Lightstone FC, Merz KM Jr. The Role of Molecular Dynamics Potential of Mean Force Calculations in the Investigation of Enzyme Catalysis. Methods Enzymol. 2016;577:1-29. PubMed, CrossRef
  36. Tanaka M, Miyajima A. Liver regeneration and fibrosis after inflammation. Inflamm Regen. 2016;36:19. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  37. Morgan ET, Li-Masters T, Cheng PY. Mechanisms of cytochrome P450 regulation by inflammatory mediators. Toxicology. 2002;181-182:207-210. PubMed, CrossRef
  38. Morgan ET. Regulation of cytochrome p450 by inflammatory mediators: why and how? Drug Metab Dispos. 2001;29(3):207-212. PubMed
  39. Zhu BT. On the general mechanism of selective induction of cytochrome P450 enzymes by chemicals: some theoretical considerations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010;6(4):483-494. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  40. Loerracher AK, Braunbeck T. Inducibility of cytochrome P450-mediated 7-methoxycoumarin-O-demethylase activity in zebrafish (Danio rerio) embryos. Aquat Toxicol. 2020;225:105540. PubMed, CrossRef
  41. Manikandan P, Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Curr Drug Targets. 2018;19(1):38-54. PubMed, CrossRef
  42. Ohtsuki Y, Sanoh S, Santoh M, Ejiri Y, Ohta S, Kotake Y. Inhibition of cytochrome P450 3A protein degradation and subsequent increase in enzymatic activity through p38 MAPK activation by acetaminophen and salicylate derivatives. Biochem Biophys Res Commun. 2019;509(1):287-293. PubMed, CrossRef
  43. Hollenberg PF, Kent UM, Bumpus NN. Mechanism-based inactivation of human cytochromes p450s: experimental characterization, reactive intermediates, and clinical implications. Chem Res Toxicol. 2008;21(1):189-205. PubMed, CrossRef
  44. Mirzaei MS, Ivanov MV, Taherpour AA, Mirzaei S. Mechanism-Based Inactivation of Cytochrome P450 Enzymes: Computational Insights. Chem Res Toxicol. 2021;34(4):959-987. PubMed, CrossRef
  45. Sun Y, Zeng W, Benabbas A, Ye X, Denisov I, Sligar SG, Du J, Dawson JH, Champion PM. Investigations of heme ligation and ligand switching in cytochromes p450 and p420. Biochemistry. 2013;52(34):5941-5951. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.