Ukr.Biochem.J. 2025; Том 97, № 4, липень-серпень, c. 52-65

doi: https://doi.org/10.15407/ubj97.04.052

Тіакалікс[4]арен С-1193 – перспективний інгібітор натрієвої помпи клітин гладеньких м’язів матки

14.04.2026   Uncategorized

О. В. Малюк1*, Т. О. Векліч1, О. В. Цимбалюк2, О. В. Бевза1,
С. О. Черенок3, А. І. Селіхова3, В. І. Кальченко3, С. О. Костерін1

1Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ, Україна;
*e-mail: sanya2000ua@gmail.com;
2Навчально-науковий інститут високих технологій,
Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, Україна;
3Інститут органічної хімії НАН України, Київ, Україна

Отримано: 29 травня 2025; Виправлено: 18 липня 2025;
Затверджено: 12 вересня 2025; Доступно онлайн: 17 вересня 2025

Тіакалікс[4]арен C-1193 (25,27-дибутокси­тіакалікс[4]арен-біс-гідроксиметилфосфонова кислота) виявився високоефективним інгібітором активності Na+,K+-АТРази (І0.5 = 42,1 ± 0,6 нМ), не впливаючи при цьому на активність Mg2+-АТРази, Са2+-АТРази та Са2+,Mg2+-АТРази у фракції плазматичної мембрани клітин гладеньких м’язів матки щурів. Досліджено кінетичні закономірності інгібуючої дії C-1193 на активність Na+,K+-АТРази. Показано, що C-1193 підвищував константу активації ензиму іонами Na+, але не K+. Скоротливу активність матки щурів досліджували тензометричними методами з використанням поздовжніх смужок міометрія з інтактним ендометрієм. C-1193 спричиняв значне підвищення амплітуди ацетилхолін-індукованих скорочень, а також максимальної швидкості фаз скорочення та розслаблення. Водночас впливу C-1193 на скоротливу активність, індуковану селективним агоністом М3-холінорецепторів цевімеліном, не виявлено. Результати комп’ютерного моделювання показали, що інгібуючий ефект C-1193 пов’язаний з кооперативною дією метилен-бісфосфонатних фрагментів на верхньому краї каліксаренової платформи та атомів сірки-лінкерів «чаші» тіакаліксарену на макроструктуру Na+,K+-АТРази.

Ключові слова: , , , , , , ,

Посилання:

  1. Staehr C, Aalkjaer C, Matchkov VV. The vascular Na,K-ATPase: clinical implications in stroke, migraine, and hypertension. Clin Sci (Lond). 2023;137(20):1595-1618. PubMed, PubMed, CrossRef
  2. Fedosova NU, Habeck M, Nissen P. Structure and Function of Na,K-ATPase-The Sodium-Potassium Pump. Compr Physiol. 2021;12(1):2659-2679. PubMed, CrossRef
  3. Pirkmajer S, Chibalin AV. Hormonal regulation of Na+-K+-ATPase from the evolutionary perspective. Curr Top Membr. 2019;83:315-351. PubMed, CrossRef
  4. Contreras RG, Torres-Carrillo A, Flores-Maldonado C, Shoshani L, Ponce A. Na+/K+-ATPase: More than an Electrogenic Pump. Int J Mol Sci. 2024;25(11):6122. PubMed, PubMed, CrossRef
  5. Obradovic M, Sudar-Milovanovic E, Gluvic Z, Banjac K, Rizzo M, Isenovic ER. The Na+/K+-ATPase: A potential therapeutic target in cardiometabolic diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1150171. PubMed, PubMed, CrossRef
  6. Coleman A, Jebors S, Cecillon S, Perret P, Garin D, Marti-Battle D, Moulin M. Toxicity and biodistribution of para-sulfonato-calix[4]arene in mice. New J Chem. 2008;32(5):780-782. CrossRef
  7. Da Silva E, Lazar AN, Coleman AW. Biopharmaceutical applications of calixarenes. J Drug Deliv Sci Technol. 2004;14(1):3-20. CrossRef
  8. Paclet MH, Rousseau CF, Yannick C, Morel F, Coleman AW. An Absence of Non-specific Immune Response towards para-Sulphonato-calix[n]arenas. J Incl Phenom Macrocycl Chem. 2006;55(3-4):353-357. CrossRef
  9. Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de-Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother. 2007;60(3):575-581. PubMed, CrossRef
  10. Kosterin SO, Kalchenko VI, Veklich TO, Babich LG, Shlykov SG. Calix[4]arenes as modulators of ATP-hydrolase systems of smooth muscle cells. Kyiv: Naukova Dumka, 2019. 266 p.
  11. Perret F, Lazar AN, Coleman AW. Biochemistry of the para-sulfonato-calix[n]arenes. Chem Commun (Camb). 2006;(23):2425-2438. PubMed, CrossRef
  12. Veklich TO, Cherenok SO, Tsymbaluk OV, Shkrabak ОA, Karakhim SO, Selihova AI, Kalchenko VІ, Kosterin SO. A new affine inhibitor of sodium pump thiacalix[4]arene С-1193 increases the intracellular concentration of Ca ions and modifies myometrium contractility. Ukr Biochem J. 2023;95(5):5-21. CrossRef
  13. Veklich ТО, Kosterin SO. Comparative study of properties of Na+, K+-ATPase and Mg2+-ATPase of the myometrium plasma membrane. Ukr Biokhim Zhurn. 2005;77(2):66-75. (In Ukrainian). PubMed
  14. Kondratiuk TP, Bychenok SF, Prishchepa LA, Babich LG, Kurskiy MD [Isolation and characteristics of the plasma membrane fraction from the swine myometrium. Ukr Biokhim Zhurn. 1986;58(4):50-56. (In Russian). PubMed
  15. Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem. 1976;72(1-2):248-254. PubMed, CrossRef
  16. Wang H, Haas M, Liang M, Cai T, Tian J, Li S, Xie Z. Ouabain assembles signaling cascades through the caveolar Na+/K+-ATPase. J Biol Chem. 2004;279(17):17250-17259. PubMed, CrossRef
  17. Rathbun WB, Betlach MV. Estimation of enzymically produced orthophosphate in the presence of cysteine and adenosine triphosphate. Anal Biochem. 1969;28(1):436-445. PubMed, CrossRef
  18. Burdyga V, Kosterin SA. Kinetic analysis of smooth muscle relaxation. Gen Physiol Biophys. 1991;10(6):589-598. PubMed
  19. Storn R, Price K. Differential Evolution – A Simple and Efficient Heuristic for global Optimization over Continuous Spaces. J Glob Optim. 1997;11:341-359. CrossRef
  20.  Li L, Jose J, Xiang Y, Kuhn RJ, Rossmann MG. Structural changes of envelope proteins during alphavirus fusion. Nature. 2010;468(7324):705-708. PubMed, PubMed, CrossRef
  21. Askari A. The other functions of the sodium pump. Cell Calcium. 2019;84:102105. PubMed, CrossRef
  22. Abdalla FM, Maróstica E, Picarelli ZP, Abreu LC, Avellar MC, Porto CS. Effect of estrogen on muscarinic acetylcholine receptor expression in rat myometrium. Mol Cell Endocrinol. 2004;213(2):139-148. PubMed, CrossRef
  23. Abdalla FM, Abreu LC, Porto CS. Effect of estrogen on intracellular signaling pathways linked to activation of M(2)- and M(3)-muscarinic acetylcholine receptors in the rat myometrium. Mol Cell Endocrinol. 2000;160(1-2):17-24. PubMed, CrossRef
  24. Kitazawa T, Uchiyama F, Hirose K, Taneike T. Characterization of the muscarinic receptor subtype that mediates the contractile response of acetylcholine in the swine myometrium. Eur J Pharmacol. 1999;367(2-3):325-334. PubMed, CrossRef
  25. Kitazawa T, Hirama R, Masunaga K, Nakamura T, Asakawa K, Cao J, Teraoka H, Unno T, Komori S, Yamada M, Wess J, Taneike T. Muscarinic receptor subtypes involved in carbachol-induced contraction of mouse uterine smooth muscle. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008;377(4-6):503-513. PubMed, CrossRef
  26. Goureau O, Tanfin Z, Harbon S. Prostaglandins and muscarinic agonists induce cyclic AMP attenuation by two distinct mechanisms in the pregnant-rat myometrium. Interaction between cyclic AMP and Ca2+ signals. Biochem J. 1990;271(3):667-673. PubMed, PubMedCentral, CrossRef
  27. Ichida S, Ariyoshi S, Oka H, Murakami T, Fujisue T. Characteristics of acetylcholine-induced phosphorylase a activity in uterine segments as a substitute for contractile response to acetylcholine. Jpn J Pharmacol. 1988;48(3):307-316. PubMed, CrossRef
  28. Kim MY, Seol GH, Liang GH, Kim JA, Suh SH. Na+-K+ pump activation inhibits endothelium-dependent relaxation by activating the forward mode of Na+/Ca2+ exchanger in mouse aorta. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(5):H2020-H2029. PubMed, CrossRef
  29. Tong WC, Choi CY, Kharche S, Holden AV, Zhang H, Taggart MJ. A computational model of the ionic currents, Ca2+ dynamics and action potentials underlying contraction of isolated uterine smooth muscle. PLoS One. 2011;6(4):e18685. PubMed, PubMed, CrossRef
  30. Choppin A, Stepan GJ, Loury DN, Watson N, Eglen RM. Characterization of the muscarinic receptor in isolated uterus of sham operated and ovariectomized rats. Br J Pharmacol. 1999;127(7):1551-1558. PubMed, PubMed, CrossRef
  31. Medina JL, Reinicke K, Simpfendörfer R, Roa A, Oliveros H, Bardisa L, Rudolph MI. Characterization and distribution of cholinesterase activity in mouse uterine horns: changes in estrous cycle. Comp Biochem Physiol C Comp Pharmacol Toxicol. 1993;106(2):473-478. PubMed, CrossRef
  32. Nasibyan LS, Philyppov IB. Fffect of peptidoglycane of Staphylococcus aureus cell wall on the mechanism of regulation of contractile activity of rat myometrium by adenylate cyclase system. Fiziol Zh. 2016;62(1):25-33. PubMed, CrossRef
  33. Yuan W, López Bernal A. Cyclic AMP signalling pathways in the regulation of uterine relaxation. BMC Pregnancy Childbirth. 2007;7(Suppl 1):S10. PubMed, PubMed, CrossRef
  34. Darios ES, Seitz B, Watts SW. Smooth muscle pharmacology in the isolated virgin and pregnant rat uterus and cervix. J Pharmacol Exp Ther. 2012;341(3):587-596. PubMed, CrossRef
Creative CommonsThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.